南京丙氨酸布立尼布片II期临床试验-ZL-2301对晚期肝癌的有效性，安全性和药代动力学研究

登记号	CTR20170216	试验状态	已完成
申请人联系人	张丹	首次公示信息日期	2017-03-13
申请人名称	再鼎医药（上海）有限公司

登记号	CTR20170216
相关登记号	暂无
药物名称	丙氨酸布立尼布片
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	原发性肝细胞癌
试验专业题目	ZL-2301加BSC在标准系统化疗和/或索拉非尼治疗失败或不耐受的晚期HCC患者中有效性安全性及药代动力学特征研究
试验通俗题目	ZL-2301对晚期肝癌的有效性，安全性和药代动力学研究
试验方案编号	ZL-2301-001	方案最新版本号	暂无
版本日期:	暂无	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1
联系人姓名	张丹	联系人座机	021-61632588	联系人手机号	暂无
联系人Email	info@zailaboratory.com	联系人邮政地址	上海市金科路4560号1号楼南楼4层	联系人邮编	201210

评估丙氨酸布立尼布两个剂量（800mg，QD和400mg，BID）在中国晚期HCC人群中的有效性和安全性，每组30例，共60例。同时评价其药代动力学特征，包括首次给药后的峰浓度、达峰时间、0到一个给药间隔的血浆浓度时间曲线下面积、多次给药稳态下的峰浓度、达峰时间、谷浓度、稳态平均浓度等。每剂量组选择16例PK病例，共32例。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	II期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 75岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 自愿签署知情同意书； 2 18岁≤年龄≤75岁，性别不限； 3 经病理组织/细胞学或临床诊断确诊的晚期HCC患者； 4 HCC不适合手术或局部治疗，或者手术或局部治疗后疾病进展（手术治疗≥3个月，局部治疗≥4周）； 5 招募经含奥沙利铂的标准系统化疗和/或索拉非尼治疗失败或不耐受的晚期HCC患者 1）患者治疗失败定义为：接受含奥沙利铂的标准系统化疗至少1个疗程和/或索拉菲尼治疗至少2周的患者，出现影像学疾病进展。 2）患者治疗不耐受定义为：接受含奥沙利铂的标准系统化疗至少1个疗程和/或索拉菲尼治疗至少2周的患者，出现≥3级不可耐受的药物不良反应。 6 至少有一个可根据RECIST 1.1标准进行测量的靶病灶，且同时满足下列标准： 1) 非淋巴结病灶最长直径≥10mm、淋巴结病灶短径≥15mm； 2) 病灶未曾接受过局部治疗或局部治疗后影像学进展。 7 肝功能状态Child-Pugh A级或评分≤7分的B级； 8 ECOG体力状态评分0或1； 9 预期生存时间≥12周； 10 体格检查和实验室检查： 1) 血液系统功能：绝对中性粒细胞绝对计数≥ 1.5×109/L，血小板计数≥ 75×109/L，血红蛋白≥ 90g/L； 2) 肝功能：血清总胆红素≤ 1.5倍正常值上限（ULN），血清白蛋白≥ 28 g/L，ALT和AST ≤ 5×ULN； 3) 肾功能：血清肌酐≤1.5xULN，内生肌酐清除率≥60ml/min；
排除标准	1 已知脑转移；有神经科症状者应做头部CT/MRI除外脑转移； 2 门静脉主干或下腔静脉出现癌栓； 3 二重癌及多重癌患者（既往或目前患有HCC以外的恶性肿瘤）：不包括原位宫颈癌、治疗过的基底细胞癌、浅表膀胱肿瘤（Ta、Tis和T1），入选前已根治性治疗5年以上的任何恶性肿瘤也除外； 4 中、重度腹水； *腹水B超分度标准：（1）轻度腹水：腹水出现于肝肾间隙、盆腔及肝右前上间隙；（2）中度腹水：除上述部位外，于胆囊床、膀胱周围、网膜囊及脾周围均可见无回声区；（3）重度腹水：于肝脾周围、盆腔、肠襻周围均可见无回声区，并可见肠系膜、肠管在无回声区漂动。 5 有出血倾向和血栓史： 1) 筛选前2个月内出现任何CTCAE2级的出血事件，或筛选前6个月内CTCAE 3级及以上出血事件； 2) 筛选前6个月内有消化道出血病史或具有明确的胃肠道出血倾向。如：有出血危险的食道静脉曲张、有局部活动性溃疡病灶、大便潜血++以上； 3) 有活动性出血或凝血功能异常（PT>16s、APTT>43s、TT>21s、INR≥2.3）、具有出血倾向或正在接受溶栓或抗凝治疗； 4) 患者需要用华法林或肝素等药物进行抗凝治疗； 5) 患者需要长期接受抗血小板治疗（如阿司匹林、氯吡格雷）； 6) 过去6个月内出现血栓或栓塞事件，例如：脑血管意外（包括一过性脑缺血发作）、肺栓塞； 6 严重心血管病史： 1) NYHA（纽约心脏协会）3级和4级充血性心力衰竭； 2) 筛选前12个月内患不稳定心绞痛或新诊断的心绞痛或心肌梗死； 3) 需要治疗干预的心律失常（服用β-受体阻断剂或地高辛的患者可以入组）； 4) CTCAE 2级及以上瓣膜性心脏病; 5) 根据二维超声心动图测定结果，左心室射血分数（LVEF）＜50%； 6) 控制不良的高血压（收缩压＞150 mmHg或舒张压＞100 mmHg）； 7 有未治愈的伤口或溃疡史，或3个月内骨折史； 8 在开始使用研究药物前4周内接受大手术操作、切开活检，或者在开始使用研究药物前1周内接受小手术操作（例如：肿瘤活检） 9 首次服药前14天内接受过输血治疗，血液制品和造血因子，如G-CSF； 10 无法控制的活动性感染（CTCAE 2级）； 11 HBV检测阳性，且HBV-DNA≥105 copies/ml或≥2000 IU/L（经抗病毒治疗2周后HBV-DNA符合入选标准的患者可以入组）； 12 其他实验室检查异常： 1) 低钠血症（钠 13 妊娠或哺乳期妇女；育龄期女性或男性在研究期间无避孕意愿或无避孕措施； 14 高敏体质，可能对试验药物丙氨酸布立尼布产生严重过敏反应的患者； 15 使用禁止合并治疗： 1) 在开始使用研究药物前4周内靶病灶接受过放射治疗； 2) 合并使用有治疗肝癌适应证的中成药物治疗（包括但不限于消癌平，康莱特，华蟾素、榄香烯，得力生注射液等）； 16 在首次服药前4周内接受过任何试验性药物或试验性医疗器械的患者； 17 研究者认为不适合参与试验的患者。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:丙氨酸布立尼布 用法用量:片剂；规格200mg；口服；800毫克每日一次或400毫克每日两次；确认进展或在研究期间因各种原因需更换抗肿瘤治疗方案的患者应立即停药。按RECISTv1.1标准评价已进展但耐受性良好的患者，以及在研究结束时疾病稳定的患者，若研究者认为患者有临床受益，且患者自愿继续服药，可在标准治疗基础上继续服用丙氨酸布立尼布，直至不能耐受。
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:无 用法用量:无

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 用药后3个月疾病控制率（DCR） 3个月 有效性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 用药后6个月的疾病控制率（DCR） 6个月 有效性指标 2 无进展生存期（PFS） 自随机至疾病进展或死亡的时间 有效性指标 3 肿瘤进展时间（TTP） 自随机至疾病进展的时间 有效性指标 4 客观缓解率（ORR） 3个月 有效性指标 5 总生存期（OS） 自随机至死亡的时间 有效性指标

1	姓名	秦叔逵，医学硕士	学位	暂无	职称	主任医师
	电话	（025）80864806	Email	qinsk@csco.org.cn	邮政地址	中国江苏省南京市杨公井34标34号
	邮编	210002	单位名称	中国人民解放军第八一医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中国人民解放军第八一医院	秦叔逵	中国	江苏省	南京市
2	复旦大学附属中山医院	任正刚	中国	上海	上海市
3	中山大学肿瘤防治中心	徐立	中国	广东省	广州市
4	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	白玉贤	中国	黑龙江省	哈尔滨市
5	浙江省肿瘤医院	应杰儿	中国	浙江省	杭州市
6	湖南省肿瘤医院	古善智	中国	湖南省	长沙市
7	安徽省立医院	潘跃银	中国	安徽省	合肥市
8	南方医科大学南方医院	候金林	中国	广东省	广州市
9	吉林大学第一医院	李薇	中国	吉林省	吉林市
10	沈阳军区陆军总医院	郑振东	中国	辽宁省	沈阳市
11	天津市肿瘤医院	宋天强	中国	天津	天津市
12	第四军医大学唐都医院	张贺龙	中国	陕西省	西安市
13	河南省肿瘤医院	侯新芳	中国	河南省	郑州市
14	四川大学华西医院	朱洪	中国	四川省	成都市
15	复旦大学附属肿瘤医院	孟志强	中国	上海	上海市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中国人民解放军第八一医院医学伦理委员会	同意	2017-02-24

已完成

目标入组人数	国内: 60 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 90  ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2017-05-10；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：2020-02-18；