非酒精性脂肪肝病（Nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD），是指肝内脂质过度沉积的疾病，无酗酒史或其他继发性肝脂肪变性原因，包括：

肝脂肪变性（NAFL，为NAFLD无进展期)

非酒精性脂肪肝炎（NASH，为NAFLD的进展期）

NASH是NAFLD病情恶化的关键环节，25%NAFL病人可以进展为NASH，35%的肝细胞脂肪、气球样变、炎症和纤维化伴有-50%的NASH患者将进展为肝癌。

此外，NAFLD与胰岛素抵抗、高血压、血脂异常、肥胖等代谢性疾病密切相关，因此该病的发生也会促进糖尿病等代谢综合征的逐渐发展。

据估计，NAFLD全球患病率约为25%，中国NAFLD10年内病人数从18%急剧增加到近30%，预计到2030年，我国病人数将超过3亿。

考虑到NASH高发病率及相关发病率，美国，FDA认为确定可以减缓、停止或逆转 NASH和NAFLD进步疗法将解决未满足的医疗需求。

图1. NAFL和NASH肝组织学差异（NASH患者肝细胞呈球囊状，如箭头所示)[1]

目前用于NASH治疗的药物包括验受体激动剂，如验受体激动剂FXR激动剂、PPAR激动剂、趋化因子受体抑制剂、甲状腺激素受体-β激动剂以及GLP-1、FGF 21或SGLT2抑制剂等。

图2. NASH发病机制和新的治疗靶点[2]

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FXR激动剂

胆固醇在肝脏中代谢形成胆汁酸，然后将胆汁酸运输到胆囊中储存。当人体从胆囊中释放胆汁酸进入小肠时，有助于肠道中脂质的消化和吸收。

研究发现，胆汁酸作为信号分子与受体的结合NAFLD/NASH在发生、进展和消退中起着关键作用。FXR（farnesoid X receptor）它是一种核受体，在胆汁酸的稳态调节中起着重要作用。

奥贝胆酸（Obeticholic acid,OCA）作为FXR激动剂，现已通过两项二期临床研究，目前正在进行中，目前正在进行两项临床研究，目前正在进行中NASH患者进行三期临床试验。

图3. 奥贝胆酸知识图谱来源:药渡数据

FLINT 2期临床研究表明，OCA治疗组NASH所有组织学指标、纤维化分类和患者NAFLD活性评分（NAS）都有显著改善；是的F2-F3纤维化或伴有至少一种并发症F1纤维化的NASH患者进行了为期18个月的三期研究（REGENERATE），中期分析显示，与安慰剂相比，两个治疗组的纤维化有所改善（OCA 10/25mg剂量组分别为18%和23%，安慰剂组分别为12%)NASH组织学的特殊特征没有得到改善。

表1. 肝纤维化分期（FLIP Consortium NAFLD评分系统）

即便如此，所有临床研究都发现，使用奥贝胆酸治疗时会出现剂量依赖性瘙痒，如REGENERATE在三期研究中使用高剂量OCA（25 mg）51%的病率为51%。

此外，患者在治疗过程中还会出现低密度脂蛋白含量增加，高密度脂蛋白含量降低，因此，REGENERATE研究中，OCA一半的患者需要使用他汀类药物降脂。

图4. 奥贝胆酸三期临床研究主要终点（REGENERATE）[3]

Tropifexor是一种强效口服FXR激动剂的化学结构与胆汁酸不相似。第二阶段试验。（FLIGHT-FXR）的A/B部分观察其抗炎和抗脂肪变性。C部分中期分析显示，患者ALT含量显著下降，体重减轻，肝脂减少。然而，尽管如此，尽管如此。Tropifexor不属于甾体类药物，正在使用Tropifexor治疗期间还观察到瘙痒、低密度脂蛋白升高和高密度脂蛋白降低。

图5. Tropifexor化学结构

Cilofexor是另一种FXR第二阶段的临床研究表明，激动剂具有剂量依赖的抗脂肪变性。同样，治疗组也观察到了瘙痒，但血清胆固醇指标没有明显变化。

其他的FXR激动剂，如EDP-305和TERN-101目前正在进行两次试验。由于瘙痒和脂质参数的变化是FXR激动剂的特异性副作用，因此在治疗中NASH未来，这类药物更有可能与其他药物联合使用，以减少剂量，从而减少副作用。

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PPAR激动剂

PPAR激动剂有利于葡萄糖和脂质代谢，用于治疗代谢综合征，血清甘油三酯和葡萄糖水平。

Elafibranor是一种双PPAR α/δ活检证实无肝硬化的激动剂有276例NASH为期52周的患者中有52周2b期研究（GOLDEN）。3期临床试验（RESOLVE-IT）120 用于分析mg Elafibranor治疗72周后对NASH缓解纤维化恶化的影响，以及四年后总死亡率、肝硬化和肝并发症的影响。不幸的是，72周后的中期分析显示NASH缓解的主要终点（无纤维化恶化）和次要终点（如至少一个阶段或代谢参数变化）未达到。

Lanifibranor是一种泛PPAR激动剂，在最近的一个项目中，2b期临床研究，Lanifibranor它不仅表现出良好的耐受性，而且达到了主要终点，即脂肪变性活性纤维化评分降低，纤维化没有恶化，达到了关键的次要终点，即NASH缓解以及NASH患者肝纤维化改善。

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FGF 21

2005年，礼来Kharitonenkov实验室首次报道FGF 21具有代谢调节作用，但稳定性差，易被酶降解，相对分子量小，易被肾脏过滤去除。FGF 21在体内的半衰期极短，限制了其在临床上的应用。通过体内的半衰期，PEG化（Pegbelfermin），可延长FGF 21半衰期。一期研究表明，健康肥胖受试者接受健康肥胖受试者。Pegbelfermin治疗后对体重、胰岛素抵抗、血清甘油三酯和低密度脂蛋白水平产生有益影响。2a临床研究表明，与安慰剂组相比，两组NASH治疗组患者的绝对肝脂分数降，不良反应多为轻微，最常见的是腹泻。

Efruxifermin是一种长效FGF 21类似物，2a各剂量组(28、50、70)mg）都到了主要终点。第12周，50名患者实现了这一目标。