治疗小细胞肺癌受挫 TIGIT抑制剂还有哪些机会?
今日,罗氏(Roche)宣布,在研TIGIT抗体疗法tiragolumab治疗广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)三期临床试验未达到试验的主要终点。Tiragolumab是罗氏重点开发的下一代免疫检查点抑制剂之一,TIGIT它是近年来新兴的癌症免疫靶点,受到默沙东、诺华、百济神州、吉利德科学等公司的青睐。行业媒体Evaluate发表的文章说,tiragolumab小细胞肺癌的挫折并不意味着罗氏的广泛性tiragolumab研发项目的结束并不意味着阻断TIGIT活动策略的失败。在今天的文章中,药明康德内容团队将与读者分享公共信息,并与读者分享。TIGIT药物开发的其他机会。
TIGIT生物学作用
TIGIT的全称是T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白(T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains)。它是一种抑制性受体,在各种类型中T细胞表面表达。T细胞表面表达了许多不同的激活性受体和抑制性受体,这些受体通常是两种配对,对T微调细胞的活性。TIGIT和激活性受体CD226它们是一对,它们的共同配体是一对PVR(CD155)。TIGIT通过与CD226竞争和PVR结合,扰乱CD226激活等机制,抑制T激活细胞。TIGIT浸润各种癌症类型的肿瘤T细胞高度表达。
▲TIGIT调节T细胞免疫反应机制(图片来源:罗氏官方网站)
虽然TIGIT抑制剂作为一种单药疗法,在实验中并没有表现出显著的抗癌活性,但现有的研究表明,抑制剂同时阻断了PD-1和TIGIT信号通路,能产生协同作用,增强肿瘤内部CD8阳性T细胞的抗癌活性。
▲同时阻断TIGIT和PD-1增强信号通路CD8阳性T细胞活性(图片来源:参考资料[3])
此外,调节性T细胞(Treg)上表达的TIGIT增强介导信号通路Treg免疫抑制活性。同时阻断。PD-1和TIGIT信号通路可能会减弱Treg从另一个角度增强抗癌免疫活性。
图片来源:参考资料[3]
基于这些理论基础,许多公司开发了针对性的TIGIT免疫疗法,并在临床试验中与免疫检查点抑制剂联合使用,治疗不同类型的癌症。
TIGIT抑制剂组合疗法的临床表现
Evaluate文章指出,tiragolumab用于治疗ES-SCLC三期临床试验是罗氏综合扩展tiragolumab临床开发项目启动的多项临床试验之一。然而,在三期临床试验启动之前,还没有。tiragolumab早期临床试验治疗ES-SCLC病人的疗效数据。
在其他癌症类型中,tiragolumab与免疫检查点抑制剂联合使用,取得了积极的早期临床试验结果。tiragolumab与抗PD-L1抗体阿替利珠单抗(atezolizumab)联用,一线治疗PD-L1阳性转移非小细胞肺癌(NSCLC)患者在二期临床试验中取得积极成果。中位随访时间为2.5与阿替利珠单抗单药治疗相比,tiragolumab/阿替利珠单抗组合将患者的疾病进展或死亡风险降低38%。
▲Tiragolumab临床数据和9项关键临床试验(图片来源:罗氏官方网站)
在PD-L1高表达(TPS≥50%)患者中,tiragolumab/阿替利珠单抗组合将患者的疾病进展或死亡风险降低71%。目前,这种组合治疗方法PD-L1高表达NSCLC患者的三期临床试验正在进行中,预计今年晚些时候会有结果。
默沙东(MSD)公司开发的抗性TIGIT抗体vibostolimab与抗PD-1抗体联用,在治疗中NSCLC患者的早期临床试验也取得了积极的成果。该公司正计划进行后期临床试验,以测试各种癌症类型的结合。
▲TIGIT抑制剂vibostolimab简介(图片来源:默沙东官网)
Arcus Biosciences公司开发的抗性TIGIT单克隆抗体domvanalimab和AB308在治疗NSCLC在早期临床试验中和抗抗PD-1抗体zimberelimab联合使用,显示和zimberelimab与单药治疗相比,单药治疗具有差异化疗效。吉利德科学最近与吉利德科学相比,最近Arcus Biosciences公司达成7.251亿美元的合作,赢得了这两种抗性TIGIT疗法的研发权益。
▲Domvanalimab和AB308简介(图片来源:Arcus公司官网)
TIGIT靶向疗法研发管道
根据clinicaltrials.gov目前,上述信息有十余种靶向信息TIGIT抗体疗法是在临床试验中进行的,不仅包括单克隆抗体,还包括双特异性抗体。治疗的癌症不仅包括多种实体瘤,还包括多发性骨髓瘤等血液恶性肿瘤。
在抗PD-1、PD-L1和CTLA-4抑制剂获批后,开发下一代免疫检查点抑制剂,进一步提高癌症免疫治疗的作用和适用范围,是免疫治疗领域的重要研发方向之一。几天前,白石美施贵宝公司的抗性LAG-3抗体relatlimab获得美国FDA批准上市已成为近10年来获批新免疫检查点蛋白质的首款创新癌症免疫疗法。TIGIT它也是新一代免疫检查中最有希望的目标之一,尽管在治疗中ES-SCLC我们期待着它在治疗其他癌症类型方面的潜力。
参考资料:
[1] Roche provides update on phase III SKYSCRAPER-02 study in extensive-stage small cell lung cancer. Retrieved March 30,2022,from https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2022-03-30
[2] Roche’s Tigit fail poses a big question for Merck. Retrieved March 30,2022,from https://www.evaluate.com/vantage/articles/news/trial-results/roches-tigit-fail-poses-big-question-merck
[3] Ge at al.,(2021). TIGIT,the Next Step Towards Successful Combination Immune Checkpoint Therapy in Cancer. Front. Immunol.,https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.699895
[4] 罗氏年报:全面推进TIGIT项目中,多种新疗法进入临床PPT). Retrieved March 30,2022,from https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzAwMDA5NTIxNQ==