59月9日，科济药业靶向CLDN18.2（Claudin18.2）的CAR-T细胞候选产品CT0411期中分析结果发表在Nature Medicine上，CT041为适应症CLDN18.2目前，已经开始了第二阶段的消化道阳性肿瘤确认性临床试验。这一最新临床试验数据的发布也引起了业界的高度关注。CLDN18.2是近年来治疗实体瘤的热门目标。在本文中，药明康德内容团队将介绍有关这一目标的信息和研究管道。

▲Claudin蛋白质结构(图片来源:参考资料[8])

揭秘CLDN18.2：对抗实体瘤新宠

CLDN（Claudin）它是一种重要的蛋白质，在正常组织的紧密连接中，有四个跨膜结构域，CLDN其功能是参与细胞旁通性和电导过程的调节。1998年，日本科学家Shoichiro Tsukita博士和他的同事第一次发现CLDN。CLDN家族包括至少27名成员，包括CLDN18有CLDN18.1和CLDN18.2两种异构体。

2008年，Ganymed公司创始人和癌症免疫治疗专家Ugur Sahin医生和其他人发现，在正常的生理状态下，CLDN18.2它仅表达在胃粘膜上分化的上皮细胞中，而不表达在其他健康组织中。然而，在许多肿瘤中，如胃癌、食管癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌和结肠癌，CLDN18.2但是表现出高表现象。CLDN18.2有可能成为胃癌、胰腺癌等实体肿瘤免疫治疗的有效目标。

虽然CLDN18.2实体瘤靶向疗法的发展具有潜力，但这一领域的发展进展相对缓慢。2016年，Ganymed在美国临床肿瘤学会（ASCO）宣布年会CLDN18.2靶向单抗zolbetuximab的2b临床试验结果以黑马的姿态成为当年ASCO年会最大的亮点之一。CLDN18.2这一抗癌目标也引起了业界的广泛关注。安斯泰来当年以14亿美元的收购价格Ganymed该公司获得了其核心资产zolbetuximab（曾用名：IMAB362），zolbetuximab这也是世界上第一个进入三期临床研究的靶向研究CLDN18.2治疗。值得一提的是，Ugur Sahin博士夫妇也是如此BioNTech公司的创始人。

自CLDN18.2在引起关注后，许多公司争相瞄准CLDN18.2药品布局。总的来说，大多数CLDN18.2目标药物仍处于早期开发阶段。

临床阶段在研治疗概述:多种治疗模式

据不完全统计，目前全球共有24款靶向车型CLDN18.2治疗正处于临床发展阶段(包括2个模型)IND申请批准的疗法)。

其中，有两种疗法已经进入二期和三期临床阶段，即安斯泰来zolbetuximab还有科济药业CT-041。

有三种疗法处于1/2期的临床阶段，创胜者TST001、BioNTech的BNT-141和Sotio的SOT102。

17这种疗法正在进行第一阶段的临床试验。值得注意的是，这些疗法大部分是由中国公司开发的。信达生物、礼新药、君实生物等多种药物上榜，可见中国制药企业CLDN18.2这个目标的积极布局。此外，礼新药最近将以2500万美元的首付和10多亿美元的潜在总额支付新药LM-302授权在大中华区和韩国以外的全球开发和商业化权益Turning Point Therapeutics。

针对热门靶点CLDN18.2临床疗法在研究中取得的进展备受关注。接下来，我们将首先从两种治疗方法开始，临床进展很快。zolbetuximab和CT-041说起。

Zolbetuximab是一种IgG1单克隆抗体，在肿瘤细胞表面和CLDN18.2特异性结合导致抗体依赖细胞毒性（ADCC）、补充依赖细胞毒性（CDC），肿瘤细胞增殖的凋亡和抑制。

Zolbetuximab在二期临床试验中与一线化疗联合可以改善CLDN18.2无进展生存期和总生存期的患者（OS）。目前，这种治疗方法正在进行三期临床试验，以评估其对性CLDN18.2胃和食管胃结合腺癌患者阳性、转移性或晚期无法切除。此外，评估zolbetuximab结合白蛋白组合紫杉醇和吉西他滨CLDN18.2研究阳性转移性胰腺癌患者的疗效和安全性。

CT041是一款靶向CLDN18.2的自体CAR-T细胞候选产品。CT041已经获得FDA再生医学先进疗法（RMAT）资格，用于治疗CLDN18.2晚期胃癌/食管胃结合腺癌阳性；获得欧洲药品管理局（EMA）给予优先药物（PRIME）治疗晚期胃癌的资格。

本文开头提到的发表Nature Medicine上述研究是在中国开展的一期临床试验，多中心，开放标签，评估CT041治疗CLDN18.2晚期消化系统肿瘤阳性患者的安全性、有效性和细胞代谢动力学。结果显示，在37例晚期消化系统肿瘤患者中，CT041整体耐受性好，安全风险可控。CT041消化系统肿瘤患者的客观缓解率（ORR）以及疾病控制率（DCR）分别为48.6%和73.0在胃癌患者中，%ORR和DCR分别达到57.1%和75.0%。

针对CT041，科济制药在中国对晚期胃癌/食管胃结合腺癌和胰腺癌进行了临床试验1b晚期胃癌/食管胃结合腺癌2期临床试验和晚期胃癌或胰腺癌2期临床试验在北美启动1b计划今年在北美启动关键二期临床试验。

1期和22款IND临床治疗药物中，单克隆抗体数量最多，有9种；第二种是抗体偶联药，有6种。同时，也有特殊类型，如mRNA、CAR-T细胞疗法、单域抗体和融合蛋白的出现。适应症集中在胃、胰腺等消化道实体肿瘤，其中胃癌药物11种，胰腺癌药物10种。

▲CLDN18.2临床一期治疗类型分布(药明康德内容团队制图，点击可见大图)

▲CLDN18.2临床一期治疗适应症分布(药明康德内容团队制图，点击可见大图)

有三种疗法已经进入临床1/2期，分别是创胜集团的单克隆抗体TST001，BioNTech的mRNA疗法BNT-141以及Sotio抗体偶联药物SOT102。其中，值得一提的是，它是目前世界上唯一潜在的管道mRNA疗法，BioTech的BNT-141用核苷修饰mRNA设计用于减少免疫原性，避免免疫反应，并可在细胞中翻译成靶向CLDN18.2抗体。这种疗法使用脂质纳米颗粒靶向肝脏（LNP）采用静脉给药技术，保证抗体的全身可用性，延长编码抗体在体内的作用时间。

参考资料：

[1]重磅| 科济药业CT041研究人员开始实验CAR-T细胞治疗消化系统肿瘤的研究结果《Nature Medicine》杂志发表. Retrieved May 10,2022. from https://mp.weixin.qq.com/s/el8Miuc3_k58JutalJeXaQ

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