武汉卡格列净III期临床试验-卡格列净对儿童和青少年2型糖尿病的疗效和安全性研究

登记号	CTR20181597	试验状态	进行中
申请人联系人	郭磊	首次公示信息日期	2018-09-13
申请人名称	Janssen Research & Development, LLC/ Janssen Ortho,LLC/ Janssen-Cilag S.p.A/ 西安杨森制药有限公司

登记号	CTR20181597
相关登记号	暂无
药物名称	卡格列净
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	儿童和青少年（≥10至＜18岁）2型糖尿病
试验专业题目	一项在2 型糖尿病儿童和青少年中评价卡格列净的疗效和安全性的随机、多中心、双盲、平行组、安慰剂对照研究
试验通俗题目	卡格列净对儿童和青少年2型糖尿病的疗效和安全性研究
试验方案编号	28431754DIA3018；INT2	方案最新版本号	修正案4
版本日期:	2020-08-14	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2 3 4
联系人姓名	郭磊	联系人座机	010-58218952	联系人手机号
联系人Email	Lguo32@its.jnj.com	联系人邮政地址	北京市-北京市-北京市朝阳区建国路77号华贸写字楼2座6层	联系人邮编	100025

在血糖控制欠佳的（即血红蛋白A1c [HbA1c] ≥6.5%至≤10.5%）儿童和青少年2型糖尿病患者中，血糖控制措施包括仅采用节食和运动，或采用节食和运动+二甲双胍治疗，或节食和运动+胰岛素治疗，或节食和运动+二甲双胍和胰岛素的联合治疗，评价：1.在26周治疗后，评估卡格列净与安慰剂相比对HbA1c的作用。2.评估卡格列净的总体安全性和耐受性。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国际多中心试验

年龄	10岁(最小年龄)至 17岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 在筛选时，年龄为≥10至＜18岁的男性或者女性 。 2 确诊为2型糖尿病。 3 中心实验室测定的筛选时随机C肽 ＞0.6 ng/mL（＞0.2 nmol/L）。注：如果在合并低血糖（即＜70 mg/dL[＜3.9 mmol/L]）的情况下C肽≤0.6 ng/mL（≤0.2 nmol/L），应重复测量C肽来评估合格性。 4 患者确认无胰腺自身免疫（GAD和胰岛细胞抗原2[IA2]抗体阴性）病史（医疗记录），或者如果无法获得病史，可由中心实验室在筛选时进行评价。 5 HbA1c ≥6.5%至≤10.5%并且达到下列入选标准之一： a.在筛选前8周内仅接受饮食和运动治疗。 b.在筛选前至少8周，采取了节食和运动+稳定剂量的二甲双胍单药治疗，剂量≥1000 mg/天或最大耐受剂量（MTD）/天（由研究者定义）， c.在筛选前至少8周，采取了节食和运动+稳定剂量的胰岛素单药治疗方案（稳定剂量定义为：胰岛素治疗方案不变[即胰岛素类型]且胰岛素日总剂量的变化≤15%[计算1周的日平均剂量，以便考虑到每日变异性]）， d.如上文所述，在筛选前至少8周，采取了节食和运动+稳定剂量的二甲双胍和胰岛素联合治疗。 6 每位受试者（或其法定代表）必须签署知情同意书（ICF），表明他/她理解研究的目的和规程，并愿意参与研究。如章节16.2.3知情同意书/儿科同意书所述，对于能够理解研究性质的儿童（约7岁及以上），还应获得本人许可。 7 在随机分配之前，女性受试者必须： a.t没有生育能力，定义为： 初经前期 永久性节孕；或是不孕 b.t有生育能力并且 有异性性行为并且采用了高效避孕方法，并同意在整个研究期间以及研究药物末次给药后至少30天保持使用高效避孕方法。 注：典型失败率可能与始终正确使用条件下的失败率不同。关于参与临床研究的受试者使用避孕方法的情况应符合当地法规。 无异性性行为（如，在研究药物相关的整个风险期间，女性受试者同意避免异性性行为） 注：筛选时无异性性行为的女性受试者，如果在试验期间出现了异性性行为，则必须同意选择一种高效的避孕方法。 8 有生育能力的女性受试者必须在筛选访视时接受高敏感血清β人绒毛膜促性腺激素（β-hCG）妊娠试验并且结果为阴性。 9 足够依从于安慰剂单盲试验规程，包括单盲安慰剂药物用药依从性≥80%（基于药片计数）。
排除标准	1 DKA、T1DM、胰腺或β细胞移植、胰腺炎或胰腺切除术继发的糖尿病、青年人中的成年发病型糖尿病（MODY）的病史。参见附件8，青年人中的成年发病型糖尿病（MODY）。 2 在研究药物首次给药（即第1天）的8周内，使用了除二甲双胍之外的任何AHA或注射用胰岛素。 3 在治疗前阶段，尽管加强了节食和运动控制，仍反复出现（即在1周内有2次或更多次）空腹SMBG血糖测量值＞ 270 mg/dL（＞15 mmol/L）。 注：对于指尖血糖＞ 270 mg/dL（＞ 15 mmol/L）的受试者，可能需要调整其AHA方案，并在稳定治疗至少8周后接受重新筛选。 4 在第1天之前6个月内，发生过严重低血糖（定义为受试者需要他人帮助或导致癫痫发作或意识丧失的事件）（参见附件4低血糖症：定义、症状和治疗）。 5 遗传性葡萄糖-半乳糖吸收不良或原发性肾性葡萄糖尿的病史。 6 需要使用免疫抑制治疗的肾脏疾病，或者有透析或肾移植病史。 注：有已治疗的肾病病史但无后遗症的受试者可参与研究。 7 已知的重大肝病（例如：急性肝炎、慢性活动性肝炎、肝硬化）。 8 筛选期间，在无合并疾病或未鉴别出其他诱因的情况下，毛细血管血酮持续升高至≥0.6 mmol/L。持续升高定义为连续≥2天测量的毛细血管血酮值≥0.6 mmol/L。 注：对于在存在诱因（如急性疾病、未依从胰岛素治疗）的情况下毛细血管血酮水平≥0.6 mmol/L的受试者，如果研究者认为诱因/合并疾病将会消退且受试者不再满足排除标准，则其筛选期或导入期可以延长最长2周。如果诱因消退后，重复评估的毛细血管血酮值仍然≥0.6 mmol/L，则必须排除受试者。 注：为了避免过夜禁食对生酮作用的混淆影响，预先规定的血酮评估程序应在非空腹状态下测定血酮。如果在空腹状态下发现无症状性血酮升高，则应建议患者在早餐后重复测量血酮。 9 通过Schwartz公式评估的eGFR ＜60 ml/min/1.73 m2（参见附件7临床实验室检查）。 注：如果eGFR值与既往值不一致，则研究者可自行决定重复测量一次。 10 在筛选时，谷丙转氨酶水平＞正常上限（ULN）的2.0倍或总胆红素＞ULN的1.5倍（对于胆红素升高：如果胆红素升高与Gilbert综合征相一致，在研究者认为可以并且经过申办方的医学主管同意的情况下，受试者可参与研究）。 11 筛选前5年内有恶性肿瘤病史（例如：5年内有活动性疾病的任何证据，或者在此期间确诊有恶性肿瘤）。 注：对于患有皮肤鳞状癌或基底细胞癌、宫颈原位癌或恶性肿瘤的受试者，如果已治愈并且复发风险极低，在研究者认为可以并且经过申办方的医学主管同意的情况下，受试者可参与研究。 12 在筛选前12周内接受过大手术（即需要全身麻醉）或尚未完全恢复，或者计划在当前研究期间接受手术。 注：计划接受局部麻醉外科手术的受试者可参与研究。 13 筛选前12个月内有非创伤性截肢史，或者在筛选前6个月内有活动性皮肤溃疡、骨髓炎、坏疽或下肢严重缺血。 14 既往接受过或目前正在接受SGLT2抑制剂治疗，或受试者曾参与或正在参与一项卡格列净研究。 15 已知对卡格列净或其辅料过敏、超敏反应或不耐受（参见研究者手册）。 16 目前正在使用皮质类固醇药物或免疫抑制剂，或者可能需要用皮质类固醇药物（持续时间超过2周）或免疫抑制剂。 注：使用吸入、鼻内、关节内或外用皮质类固醇或皮质类固醇替代剂的受试者可参与研究。 17 目前正在使用抗惊厥药物或者可能需要使用抗惊厥药物。 18 在计划治疗开始前12周内，使用了活性试验用药品（包括疫苗）或使用了研究用医疗器械。 19 筛选前3年内有药物滥用或酗酒史。 20 正处于妊娠期或哺乳期或计划在研究期间怀孕。 21 儿童或青少年的父母/法定代表是研究中心的雇员并且直接参与拟议的研究或研究者或研究中心负责的其他研究。 22 研究者或申办方的医学监查员认为，存在任何条件使得参与研究不符合受试者的最佳利益，或者可能会阻碍、限制或混淆方案规定的评估。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:卡格列净 用法用量:片剂，100mg/片，口服，每日一次，在第一天至第13周之前，受试者在每日第一餐之前服用卡格列净或匹配的安慰剂。在第13周，第12周HbA1c≥7.0%且eGFR≥60mL/min/1.73m2的受试者将重新随机分配，继续接受卡格列净100mg（或匹配的安慰剂）双盲治疗或增量滴定至双盲卡格列净300mg（或匹配的安慰剂）。 2 中文通用名:卡格列净 用法用量:片剂，100mg/片，口服，每日一次，在第一天至第13周之前，受试者在每日第一餐之前服用卡格列净或匹配的安慰剂。在第13周，第12周HbA1c≥7.0%且eGFR≥60mL/min/1.73m2的受试者将重新随机分配，继续接受卡格列净100mg（或匹配的安慰剂）双盲治疗或增量滴定至双盲卡格列净300mg（或匹配的安慰剂）。
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:安慰剂 用法用量:片剂，100mg/片，口服，每日一次，在第一天至第13周之前，受试者在每日第一餐之前服用卡格列净或匹配的安慰剂。在第13周，第12周HbA1c≥7.0%且eGFR≥60mL/min/1.73m2的受试者将重新随机分配，继续接受卡格列净100mg（或匹配的安慰剂）双盲治疗或增量滴定至双盲卡格列净300mg（或匹配的安慰剂）。 2 中文通用名:安慰剂 用法用量:片剂，100mg/片，口服，每日一次，在第一天至第13周之前，受试者在每日第一餐之前服用卡格列净100mg或匹配的安慰剂。在第13周，第12周HbA1c≥7.0%且eGFR≥60mL/min/1.73m2的受试者将重新随机分配，继续接受卡格列净（或匹配的安慰剂）双盲治疗或增量滴定至双盲卡格列净300mg（或匹配的安慰剂）。

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 评估卡格列净与安慰剂相比对HbA1c的作用。评估卡格列净的总体安全性和耐受性。 基线和26周 有效性指标+安全性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 FPG 基线，26周和52周 有效性指标+安全性指标 2 HbA1c ＜7.5%、＜7.0%和＜6.5%的受试者的比例 26周和52周 有效性指标+安全性指标 3 至抢救治疗的时间，以及接受抢救治疗的受试者比例 基线，26周和52周 有效性指标+安全性指标 4 体重 基线，26周和52周 有效性指标+安全性指标 5 HbA1c 基线，12周，52周 有效性指标+安全性指标 6 评估卡格列净100 mg与安慰剂相比对HbA1c的作用 26周 有效性指标+安全性指标 7 评估卡格列净100 mg给药后剂量增加至300 mg给药与安慰剂相比对HbA1c的作用 26周 有效性指标+安全性指标 8 评估卡格列净与安慰剂相比对BMI的作用 基线，26周和52周治疗后 有效性指标+安全性指标 9 评估卡格列净与安慰剂相比对空腹血脂（即LDL-C、HDL-C、总胆固醇、非HDL-C、LDL-C与HDL-C之比、非HDL-C与LDL-C之比、甘油三酯）的作用 基线，26周和52周治疗后 有效性指标+安全性指标 10 评估卡格列净与安慰剂相比对收缩压和舒张压的作用 基线，26周和52周治疗后 有效性指标+安全性指标 11 评估卡格列净与安慰剂相比对生长速度和Tanner分期的作用 基线，26周和52周治疗后 有效性指标+安全性指标 12 评估卡格列净与安慰剂相比对骨代谢标志物（血清骨钙素和血清I型胶原羧基端肽[CTx]）的作用 基线，26周和52周治疗后 有效性指标+安全性指标 13 评估卡格列净与安慰剂相比对钙和磷酸盐稳态标志物（钙、镁、磷酸盐、PTH、25-羟基维生素D、降钙素；钙和磷酸盐的尿排泄）的作用 基线，26周和52周治疗后 有效性指标+安全性指标 14 评估卡格列净与安慰剂相比对尿白蛋白/肌酐比率的作用 基线，26周和52周治疗后 有效性指标+安全性指标

1	姓名	罗小平	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	027-83663712	Email	xpluo@tjh.tjmu.edu.cn	邮政地址	湖北省-武汉市-湖北省武汉市硚口区解放大道1095号
	邮编	430030	单位名称	华中科技大学同济医学院附属同济医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	华中科技大学同济医学院附属同济医院	罗小平	中国	湖北省	武汉市
2	江苏省人民医院	武晓泓	中国	江苏省	南京市
3	首都儿科研究所附属儿童医院	陈晓波	中国	北京市	北京市
4	河南省儿童医院	卫海燕	中国	河南省	郑州市
5	江西省儿童医院	杨利	中国	江西省	南昌市
6	Instituto da CrianCa com Diabetes do Rio Grande do Sul – ICDRS	BALDUINO,TSCHIEDEL	Brazil	Rio Grande do Sul	Porto Alegre
7	Centro de Diabetes Curitiba Ltda	GLAUCIA,GONCALVES DE SOUSA BETTEGA	Brazil	Parana	Curitiba
8	Hospital Universitario Joao de Barros Barreto - UFPA	JOAO,FELICIO	Brazil	NA	Belem
9	Centro ClInico do Lago	JOaO,LINDOLFO	Brazil	DF	Brasilia
10	Instituto da CrianCa do HC-FMUSP	LOUISE,COMINATO	Brazil	Sao Paulo	Sao Paulo
11	Santa Casa de Misericordia de Votuporanga	VICTOR HUGO,CHIQUETTO FARIA	Brazil	SP	Votuporanga
12	IPEC - Instituto de Pesquisa ClInica Ltda	JOaO EUARDO NUNES,SALLES	Brazil	NA	Sao Paulo
13	Hospital e Maternidade Dr Christovao da Gama	MARCIO,KRAKAUER	Brazil	SP	Santo Andre
14	Instituto Paulista de Diabetes e Endocrinologia Ltda	ANTONIO,CHACRA	Brazil	SP	Sao Paulo
15	Hospital Infantil Joana de Gusmao	PAULO CESAR,SILVA	Brazil	SC	Florianopolis
16	Centro de Psiquiatria e Pesquisas Sandra Ruschel	LUIZA,SIFFERT	Brazil	RJ	Rio de Janeiro
17	Centro de Pesquisas em Diabetes	MARIA AMELIA,CAMPOS	Brazil	NA	Porto Alegre
18	Núcleo de Pesquisa Clinica	LUIS HENRIQUE,CANANI	Brazil	NA	Porto Alegre
19	General Children's Hospital 'P. and A. Kyriakou'	ELPIS ATHINA,VLACHOPAPADOPOULOU	Greece	NA	Athens
20	Athens Medical Center	DIMITRIOS,PAPADIMITRIOU	Greece	NA	Athens
21	Post Graduate Institute of Medical Education & Research (PGIMER)	ASHU,RASTOGI	India	Punjab	Chandigarh
22	Sir Ganga Ram Hospital	ARCHANA,DAYAL ARYA	India	New Delhi	New Delhi
23	P.D. Hinduja National Hospital and - Medical Research Center	MANOJ,CHADHA	India	Maharastra	Mumbai
24	Jehangir Clinical Development Center Pvt Ltd	SHREERANG,GODBOLE	India	Maharastra	Pune
25	Diacon Hospital	ARAVIND,SOSALE	India	Karnataka	Bangalore
26	Soroka Medical Center	ELI,HERSHKOVITZ	Israel	NA	Beer-Sheva
27	Clalit Health Services Pediatric Diabetes clinic Armon Child Center	ILANA,ZALMON KOREN	Israel	NA	Haifa
28	Hospital Pulau Pinang	NOR AZIZAH,AZIZ	Malaysia	Pulau Pinang	George Town
29	Hospital Sultanah Bahiyah	NOR SHAFFINAZ,YUSOFF AZMI	Malaysia	Kedah	Alor Setar
30	Hospital Raja Permaisuri Bainun	MUHAMMAD HADHRAMI,MOHD HUSSAIN	Malaysia	Perak	Ipoh
31	Hospital Tuanku Fauziah	BOON HONG,KOIK	Malaysia	Perlis	Kangar
32	Hospital University Sains Malaysia	SUHAIMI,HUSSAIN	Malaysia	Kelantan	Kubang Kerian
33	Centro De Investigacion Medica De Occidente, S.C.	SUSANA,PELAYO OROZCO	Mexico	Jalisco	Zapopan
34	Instituto Biomedico De Investigacion A.C.	SALVADOR,PEREZ JAIME	Mexico	Aguascalientes	Aguascalientes
35	Centro de Estudios Clinicos y Especialidades Medicas, S.C.	RAYMUNDO,GARCIA	Mexico	Nuevo Leon	Monterrey
36	St Lucas Clinical Research Center	MANUEL ,ARANA	Mexico	Yucatan	Merida
37	Instituto Nacional de PediatrIa	MIRIAM MERCEDES,PADRON	Mexico	Mexico	Coyoacan
38	Centro de Diagnostico Medicont	MARIA EUGENIA,AGUILAR	Mexico	Ciudad de Mexico	Ciudad de Mexico
39	Centro de Estudios de Investigacion Metabolicos y Cardiovasculares S.C.	RAFAEL,VIOLANTE	Mexico	Tamaulipas	Tampico
40	Davao Doctors Hospital	GRACE,AQUITANIA	Philippines	NA	Davao City
41	Docbebet Diabetes Clinic	OLIVERT,GOMEZ	Philippines	NA	San Fernando City
42	SPSK nr 6 Slaskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach, Gornoslaskie Centrum Zdrowia Dziecka	PRZEMYSLAWA,JAROSZ-CHOBOT	Poland	NA	Katowice
43	Samodzielny Publiczny Szpital Kliniczny Nr 1	ANNA,NOCZYNSKA	Poland	NA	Wroclaw
44	Specjalistyczna Praktyka Lekarska Aspiro	EWA,BARG	Poland	NA	Wroclaw
45	Szpital Pomnik Centrum Zdrowia Dziecka	MARTA,WYSOCKA-MINCEWICZ	Poland	NA	Warszawa
46	Wojewodzki Specjalistyczny Szpital Dzieciecy	DOROTA,CHAREMSKA	Poland	NA	Olsztyn
47	Gabinet Pediatryczny Artur Mazur	ARTUR,MAZUR	Poland	NA	Rzeszow
48	WakeMed Clinical Research Institute	WILLIAM,LAGARDE	USA	NC	Raleigh
49	Sante Clinical Research	CATHY,HURLEY	USA	TX	Kerrville
50	Medical Research Center of Miami II Inc	NAYVIS,IGLESIAS	USA	FL	Miami
51	Icahn School of Medicine at Mount Sinai	ROBERT,RAPAPORT	USA	NY	New York
52	SUNY Downstate Medical Center	VATCHARAPAN,UMPAICHITRA	USA	NY	New York
53	Nicklaus Children's Hospital	LUIS,GONZALEZ-MENDOZA	USA	Florida	Miami
54	University of Colorado School of Medicine/Children's Hospital Colorado	MEGAN,KELSEY	USA	CO	Aurora
55	Sutter Institute for Medical Research	ULHAS,NADGIR	USA	CA	Sacramento
56	Endocrine Consultants Research	STEVEN,LEICHTER	USA	GA	Columbus
57	Appalachian Clinical Research	JOHN,TRIMBLE	USA	Georgia	Adairsville
58	Arkansas Childrens Hospital	MICHELE,HUTCHISON	USA	AR	Little Rock
59	PMG Research of Wilmington, LLC	JOHN,PARKER	USA	NC	Wilmington
60	Buckeye Health and Research, LLC	ROBERT,FLOREA	USA	OH	Hilliard
61	Sun Research Institute	DAVID,GRANT	USA	TX	San Antonio
62	Alas Science Clinical Research	SAM,MUJICA-TRENCHE	USA	NV	Las Vegas
63	Carolinas Research Center, LLC	TEMITAYO,ADEGBAMIGBE (ADETUNJI)	USA	NC	Charlotte
64	Columbus Clinical Services LLC	SARA,LLERENA	USA	FL	Miami
65	American Institute of Research	ZACHARIA,REDA	USA	CA	Whittier
66	Asclepes Research	IMAD,JANDALI	USA	FL	Spring Hill
67	TOPAZ Clinical Research	TIRSO,NEGRON	USA	Florida	Apopka
68	Santa Casa de Misericordia de Belo Horizonte	ANGELICA,FRANCA PAIVA TIBURCIO	Brazil	MG	Belo Horizonte
69	浙江大学医学院附属儿童医院	董关萍	中国	浙江省	杭州市
70	华中科技大学同济医学院附属协和医院	曾天舒	中国	湖北省	武汉市
71	中南大学湘雅医院	雷闽湘	中国	湖南省	长沙市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	华中科技大学药物临床试验伦理委员会	同意	2018-04-18
2	华中科技大学药物临床试验伦理委员会	同意	2018-04-18
3	华中科技大学药物临床试验伦理委员会	同意	2018-06-20
4	华中科技大学药物临床试验伦理委员会	同意	2018-10-24
5	华中科技大学药物临床试验伦理委员会	同意	2018-11-07
6	华中科技大学药物临床试验伦理委员会	同意	2019-03-20
7	华中科技大学药物临床试验伦理委员会	同意	2019-09-04
8	华中科技大学药物临床试验伦理委员会	同意	2020-03-17
9	华中科技大学药物临床试验伦理委员会	同意	2020-10-28
10	华中科技大学药物临床试验伦理委员会	同意	2021-04-08
11	华中科技大学药物临床试验伦理委员会	同意	2021-09-29

进行中（招募中）

目标入组人数	国内: 15 ； 国际: 172 ；
已入组人数	国内: 1 ； 国际: 88 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2019-03-09；     国际：2017-07-28；
第一例受试者入组日期	国内：2019-03-09；     国际：2017-07-28；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；