北京紫杉醇口服溶液III期临床试验-紫杉醇口服溶液治疗复发性或转移性HER2阴性乳腺癌的II/III期研究

登记号	CTR20190448	试验状态	进行中
申请人联系人	临床试验信息公布组	首次公示信息日期	2019-03-12
申请人名称	韩国大化制药股份有限公司/ 诺迈西（上海）医药科技有限公司

登记号	CTR20190448
相关登记号	CTR20190050
药物名称	紫杉醇口服溶液
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	复发性或转移性HER2阴性乳腺癌
试验专业题目	一项评估Liporaxel与Taxol一线治疗复发性或转移性HER2阴性乳腺癌患者中有效性和安全性的国际多中心、开放的II/III期临床试验
试验通俗题目	紫杉醇口服溶液治疗复发性或转移性HER2阴性乳腺癌的II/III期研究
试验方案编号	107CS-5/OPTIMAL	方案最新版本号	4.0
版本日期:	2020-04-09	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2
联系人姓名	临床试验信息公布组	联系人座机	021-20568888	联系人手机号	18301882505
联系人Email	yu.zhou@haihepharma.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-上海市浦东新区张江高科牛顿路421号	联系人邮编	201203

Ⅱ期： 主要目的：通过客观缓解率评估紫杉醇口服溶液的抗肿瘤作用。 次要目的： 评估下列各项： 无进展生存期 总生存期 至治疗失败的时间 疾病控制率 生存质量 安全性 Ⅲ期： 主要目的：比较试验组和对照组的无进展生存期; 次要目的：比较试验组和对照组的客观缓解率、总生存期、至治疗失败的时间、疾病控制率、生存质量和安全性。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	开放	试验范围	国际多中心试验

年龄	19岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 受试者在提供书面知情同意书之日年龄≥19岁 2 受试者根据组织病理学检查结果确诊为原发性、复发性或转移性HER2阴性乳腺癌（应该经组织学或细胞学评估证实肿瘤特征）。然而，在转移或复发的情况下，不需要通过组织病理学再次进行确认，即可仅凭影像学结果入组：n(1) 受试者有资格参加研究，不考虑激素受体状态（ER/PR阳性或阴性）。n(2) ER/PR（+）定义为在所采集样品的免疫组织化学（IHC）分析中表达激素受体的细胞> 1%。 3 根据NCCN指南2019，符合以下一种情况可证实肿瘤样本（原发性或转移性）为HER2阴性（如果证实转移且可从转移病灶采集样本，则应采用转移部位样品实施HER2检测）：n(1) 经验证的免疫组织化学（IHC）分析显示为HER2阴性：n- IHC 0、1+n- 对于IHC 2+，必须进行ISH检测（如果为相同样本），或安排新的IHC或双探针原位杂交（ISH）检测（如果有新的样本可用）。n(2) 经验证的双探针ISH显示为HER2阴性：n- HER2/CEP17比率 4 受试者的预期寿命≥12周 5 受试者的美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状况评分为0-1 6 受试者有经RECIST版本1.1证实的可测量或可评估病灶。（然而，对于II期研究，只有具有可测量病灶的受试者才可入组） 7 通过以下各项指标证实受试者的血液学、肾脏和肝脏功能充分：n(1) 绝对中性粒细胞计数(ANC) ≥ 1500/μLn(2) 血小板≥100,000/μLn(3) 血红蛋白≥9.0g/dL。n(4) 血清肌酐 ≤ 1.5 × ULN（但CrCl或eGFR ≥ 60 mL/min的受试者可参加）n(5) 血钙水平≤ 12 mg/dLn(6) 总胆红素≤ 1.5 × ULN（Gilbert综合征引起的总胆红素升高除外）n(7) 肝功能试验：n- 如果无肝脏转移证据：ALT和AST ≤ 2.5 × ULNn- 如果记录到肝转移：ALT和AST ≤ 5 × ULN 8 如果受试者 存在中枢神经系统转移，则随机化前受试者应至少 4周（疾病） n(1) 如果受试者具有固醇类用药史， 如果他/她在随机化日期前至少4周已经停用固醇类，或减少维持在每天最多 4 mg地塞米松（或等同剂量），则患者可参加研究。n(2) 应使用脑部影像学检查以确认无新病灶，如果受试者存在CNS转移症状，根据研究者的判断，使用脑部影像学检查对这类病例进行确认。 9 根据研究者的判断，受试者了解并愿意遵守方案 10 受试者自愿同意参加研究并签署知情同意书
排除标准	1 受试者预期会对活性成分和该IP的任何成分过敏 2 受试者既往接受过紫杉烷类药物（在随机化日前≥1年接受最后一剂紫杉烷类药物且已证实复发的受试者可以参加） 3 在本研究筛选之前，正在接受复发性或转移性HER2阴性乳腺癌化疗的受试者。然而应该允许以下受试参加研究：n(1) 在随机化日前受试者已接了既往乳腺癌（非复发性或非转移性）的最后一次辅助或新辅助化疗，且毒性症状已经消失。n（2）ER/PR(+)受试者可入组，无论接受了几线内分泌治疗（单独或联合CDK4/6抑制剂或者mTOR抑制剂）。 4 从随机化日起 2周内接受过放射治疗的试者（为了缓解靶病灶以外部位例如骨转移部位等的疼痛而完成局放疗作为姑息治并且所产生急性毒性（例如骨髓抑制）已经恢复的受试者可参加。 5 进入研究时，受试者确诊为纽约心脏协会（NYHA）≥2级心力衰竭，或药物治疗无法控制的临床显著性心律失常 6 受试者在进入研究前 24周内确诊为心血管疾病（包括不稳定型绞痛、心肌梗塞、卒中和短暂性脑缺血发作），且经研究者判断为具有临床意义。 7 受试者在进入研究前12周内通过超声波心动图、MUGA扫描或研究中心标准程序测定的左心室射血分数（LVEF）低于正常范围下限（如果未设定机构范围下限，则为 50%） 8 受试者在随机化时有未控制的高血压（尽管接药物治疗，但仍 SBP> 140 mmHg或DBP> 90 mmHg） 9 受试者具有经医疗记录或学检查证实的活动性乙型肝炎或丙型肝炎或肝胆疾病史【然而，以下受试者可以参加：(1) 患有Gilbert综合征、无症状性胆结石、肝转移或稳定的慢性肝病的受试者可根据受试者的决定酌情参加。(2) 如果HBV-DNA或HCV RNA滴度为阴性，在化疗期间同意使用预防性抗病毒剂的乙型或丙型肝炎病毒健康携带者可参加]】 10 经医疗记录或学检查证实 人免疫缺陷病毒（ HIV）阳性的受试者 11 在进入研究时确 认为≥2级神经病变（基于 CTCAE v4.03） 12 存在确认未控制住的并发疾病或病症（包括显著精神疾病或社会状况）的受试者，且经研究者判断可能会影响对研究程序的依从性。 13 受试者具有除乳腺癌以外的原发性恶肿瘤病史。然而应该允许符合下条受试者参加研究：n(1) 受试者自从完成肿瘤治疗后 至少已有 5年且一直处于无疾病状态。 14 根据研究者的判断，预期受试者在临床研究期间为治疗骨转移需要预防性用双膦酸盐或RANKL抑制剂。（然而，在IP给药前接受骨转移或者骨质疏松药物治疗的受试者可以参加，且允许在研究期间伴随使用。但在这种情况下，临床试验期间应维持相同的剂量和用法） 15 根据研究者的判断，认为受试在参与时不适合口服 IPn（1）临床显著性或未控制住的先天性或获得性胃肠疾病n（2）受试者确诊患者有可能会影响IP给药、进入消化道或吸收的疾病，包括肠梗阻和炎性肠病（克罗恩病和溃疡性结肠炎） 16 妊娠期或哺乳期女性 17 育龄期女性和男性（包括伴侣）受试者且不同意在研究期间以及治疗结束后至少12周内禁欲，也不同意使用充分的避孕措施 18 受试者在该IP给药前2周内参加过其他临床试验/研究，或在本临床试验期间计划参加其他临床试验/研究。（然而，如果受试者参加的是已上市活性药物的对照组，允许他/她根据研究者的决定入组。此外，参加只有极少医学干预（例如，血液或尿液检测）的观察性研究，也允许根据研究者的决定入组。） 19 根据研究者的判断受试者无法参加本研究

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:紫杉醇口服溶液 用法用量:口服溶液；50mg/5ml/支，1支/盒；以200mg/m2剂量口服；在每周期第1天、第8天和第15天，早餐后和晚餐后1小时后各口服1次，持续3周，然后停药一周，每个周期28天。 2 中文通用名:紫杉醇口服溶液 用法用量:口服溶液；100mg/10ml/支，1支/盒；以200mg/m2剂量口服；在每周期第1天、第8天和第15天，早餐后和晚餐后1小时后各口服1次，持续3周，然后停药一周，每个周期28天。 3 中文通用名:紫杉醇口服溶液 用法用量:口服溶液；300mg/30ml/支，1支/盒；以200mg/m2剂量口服；在每周期第1天、第8天和第15天，早餐后和晚餐后1小时后各口服1次，持续3周，然后停药一周，每个周期28天。
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:紫杉醇注射液（PaclitaxelInjection;泰素;Taxol） 用法用量:注射液；30mg/5ml/支，1支/盒，以80mg/m2剂量静脉输注；每4周为一个治疗周期，每周给药一天，持续3周，然后停药一周。

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 无进展生存期（PFS） 从随机化日至客观疾病进展或死亡 有效性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 客观缓解率（ORR） 从随机化日至获得最佳疗效（CR或PR） 有效性指标 2 总生存期（OS） 自首次给药后，至受试者死亡 有效性指标 3 至治疗失败的时间（TTF） 从随机化日至治疗停止 有效性指标 4 疾病控制率（DCR） 自随机化日至获得CR、PR或SD 有效性指标 5 QoL 自随机化日至治疗结束访视 有效性指标 6 不良事件 自随机化日至安全性随访 安全性指标 7 生命体征、实验室检查、心电图和LVEF 自筛选日至治疗结束访视 安全性指标

1	姓名	徐兵河	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	010-87788826	Email	xubinghe@medmail.com.cn	邮政地址	北京市-北京市-北京市朝阳区潘家园南里17号
	邮编	100021	单位名称	中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院	徐兵河	中国	北京市	北京市
2	中山大学附属肿瘤医院	王树森	中国	广东省	广州市
3	江苏省人民医院	殷咏梅	中国	江苏省	南京市
4	辽宁省肿瘤医院	孙涛	中国	辽宁省	沈阳市
5	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	张清媛	中国	黑龙江省	哈尔滨市
6	浙江省肿瘤医院	王晓稼	中国	浙江省	杭州市
7	天津市肿瘤医院	佟仲生	中国	天津市	天津市
8	河南省肿瘤医院	闫敏	中国	河南省	郑州市
9	四川大学华西医院	罗婷	中国	四川省	成都市
10	安徽省肿瘤医院	刘虎	中国	安徽省	合肥市
11	浙江大学医学院附属邵逸夫医院	王娴	中国	浙江省	杭州市
12	江苏省肿瘤医院	冯继峰	中国	江苏省	南京市
13	西安交通大学医学院第一附属医院	杨谨	中国	陕西省	西安市
14	吉林大学第一医院	李薇	中国	吉林省	长春市
15	复旦大学附属肿瘤医院	胡夕春	中国	上海市	上海市
16	山东省肿瘤医院	李慧慧	中国	山东省	济南市
17	临沂市肿瘤医院	王京芬	中国	山东省	临沂市
18	Asan Medical Center	Sung-Bae Kim, M.D., Ph.D.	韩国	Seoul	Songpa-gu
19	Korea University Anam Hospital	Kyung Hwa Park, M.D., Ph.D.	韩国	Seoul	Seongbuk-gu
20	Korea University Guro Hospital	Jae Hong Seo, M.D., Ph.D.	韩国	Seoul	Seongbuk-gu
21	National Cancer Center	Keun Seok Lee, M.D., Ph.D.	韩国	Seoul	Goyang-si Gyeonggi-do
22	Samsung Medical Center	Young-Hyuck Im, M.D., Ph.D.	韩国	Seoul	Gangnam-gu
23	Seoul National University Hospital	Tae-Yong Kim, M.D., Ph.D.	韩国	Seoul	DAEHAK-RO JONGNO-GU
24	Ajou University Hospital	Seok Yun Kim, M.D., Ph.D.	韩国	Suwon	Yeongtong-gu
25	Yonsei University Severance Hospital	Joo Hyuk Sohn, M.D., Ph.D.	韩国	Seoul	Seodaemun-gu
26	Chungbuk National University Hospital	Ki Hyeong Lee, M.D.	韩国	North Chungcheong	Cheongju
27	Inje University Haeundae Paik Hospital	Myoung-joo Kang, M.D.	韩国	Seoul	Gangnam-gu
28	Wonju Severance Christian Hospital	Seung Taek Lim, M.D.	韩国	Gangwon-do	Wonju
29	Cha University Cha Bundang Medical Center	Yong Wha Moon, M.D., Ph.D.	韩国	Gyeonggi-do	Seongnam
30	Konyang University Hospital	Choi Jong Gwon, M.D., Ph.D.	韩国	Daejeon	Seo-gu
31	Kosin University Gospel Hospital	Lee Eun mi, M.D., Ph.D.	韩国	Busan	Chungnam Cheonan
32	GangNeung Asan Hospital	Ho Suk Oh, M.D., Ph.D.	韩国	Gangwon-do	GangNeung
33	Keimyung University Dongsan Medical Center	Park, Keon-uk, M.D., Ph.D.	韩国	Daegu	Dongsan
34	Uijeongbu ST. Mary鈥檚 Hospital.	Won Hye Sung , M.D., Ph.D.	韩国	Seoul	Seocho-gu
35	Pusan National University Yangsan Hospital	Oh So Yeon, M.D., Ph.D.	韩国	Pusan	Yangsan
36	Gachon University Gil Medical Center	Ahn Hee Kyung, M.D., Ph.D.	韩国	Incheon	Namdong-gu
37	Catholic University of Korea Seoul St. Mary’s Hospital	Ji Eun Lee, M.D., Ph.D.	韩国	Seoul	Banpo-Dong Seocho-Gu
38	海南省第三人民医院	符国宏	中国	海南省	三亚市
39	海南医学院第一附属医院	吴进盛	中国	海南省	海口市
40	Tolna County Balassa János Hospital	Yousuf Al-Farhat	欧洲	匈牙利	托尔瑙
41	Szent Borbála Hospital	Andrea Uhlyarik	欧洲	匈牙利	布达佩斯
42	Békés County Central Hospital Pándy Kálmán Hospital	Ali Bassam	欧洲	匈牙利	布达佩斯
43	Institute for Oncology and Radiology of Serbia (Clinic for Medical Oncology)	Dr Ljiljana Stamatovic	欧洲	塞尔维亚	贝尔格莱德
44	Oncology Institute of Vojvodina (Clinic for Internal Oncology)	Dr Jasna Pesic	欧洲	塞尔维亚	伏伊伏丁那
45	Clinical Center Kragujevac (Center of Oncology and Radiotherapy)	Dr Jasmina Nedovic	欧洲	塞尔维亚	克拉古耶瓦茨
46	Clinical Center Nis (Clinic for Oncology)	Dr Dusan Milenkovic	欧洲	塞尔维亚	尼什
47	Clinical Hospital Center Be？anijska Kosa (Department of Oncology)	Dr Sanja Kostic	欧洲	塞尔维亚	贝尔格莱德
48	Health Center Kladovo (Oncology Department)	Dr Sladjana Natosevic	欧洲	塞尔维亚	克拉多沃
49	General Hospital	Dr Dragica Strbac Cizmarevic	欧洲	塞尔维亚	苏博蒂察
50	General Hospital Krusevac (Outpatient Clinic for chemotherapy)	Dr Zoran Gajic	欧洲	塞尔维亚	克鲁舍瓦茨
51	Multi-profile Hospital for Active Treatment Serdika Ltd.	Dr. Krasimir Koynov	欧洲	保加利亚	索非亚
52	Medical Center Nadezhda Clinical	Dr. Teodora Karanikolova	欧洲	保加利亚	索非亚
53	Specialized Hospital for Active Treatment of Oncological Diseases	Assoc.Prof. Dimitar Kalev	欧洲	保加利亚	索非亚
54	Oncology Complex Center – Burgas Ltd	Dr. Krasimir Nikolov	欧洲	保加利亚	布尔加斯
55	Oncology Complex Center – Burgas Ltd	Dr. Hristo Dechev	欧洲	保加利亚	布尔加斯
56	Multi-profile Hospital for Active Treatment Uni Hospital Ltd.	Dr. Rossitza Krasteva Ruseva	欧洲	保加利亚	布尔加斯

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	国家癌症中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院伦理委员会	同意	2019-03-04
2	中国医学科学院肿瘤医院伦理委员会	同意	2020-07-13

进行中（招募中）

目标入组人数	国内: 160 ； 国际: 476 ；
已入组人数	国内: 150 ； 国际: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2019-08-21；     国际：登记人暂未填写该信息；
第一例受试者入组日期	国内：2019-09-02；     国际：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；