北京重组人源化抗人IL-6R单克隆抗体注射液III期临床试验-LZM008治疗中到重度活动性类风湿关节炎患者的III期临床试验

登记号	CTR20191204	试验状态	已完成
申请人联系人	孔祥生	首次公示信息日期	2019-06-27
申请人名称	珠海市丽珠单抗生物技术有限公司

登记号	CTR20191204
相关登记号	CTR20190889,
药物名称	重组人源化抗人IL-6R单克隆抗体注射液
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	中到重度活动性类风湿关节炎
试验专业题目	一项在中到重度活动性类风湿关节炎患者中比较LZM008注射液和雅美罗的安全性、有效性的III期临床试验
试验通俗题目	LZM008治疗中到重度活动性类风湿关节炎患者的III期临床试验
试验方案编号	LZM008-III；3.1版（2019/05/10）	方案最新版本号	4.0
版本日期:	2020-03-09	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1
联系人姓名	孔祥生	联系人座机	0756-8135399	联系人手机号	13924702555
联系人Email	kongxiangsheng@livzon.cn	联系人邮政地址	广东省-珠海市-金湾区创业北路38号	联系人邮编	519000

比较24周（每4周一次）静脉输注LZM008注射液和原研药雅美罗®治疗中至重度类风湿关节炎（RA）成年受试者的等效性、安全性、免疫原性和药代动力学特征

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 70岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 充分了解试验目的、性质、方法以及可能发生的不良反应，自愿参加试验，并在任何试验程序开始前签署知情同意书者； 2 年龄≥18岁且≤70周岁者（以签署知情同意书当天为准）； 3 按照2010年ACR/EULAR分类诊断标准 （表1），确诊为中度或重度活动性类风湿关节炎，病程 ≥ 6个月者； 4 筛选期肿胀关节计数 ≥ 6（基于66个关节计数）和压痛关节计数 ≥ 6（基于68个关节计数）者；如果同一关节既有肿胀又有压痛，则此关节同时纳入肿胀关节和压痛关节计数（人工关节除外）； 5 筛选期高敏感性C-反应蛋白（CRP）中心实验室检测值≥ 4 mg/L或红细胞沉降率 （ESR）当地实验室检测值 ≥ 28 mm/ h者； 6 在筛选访视前，接受过至少3个月DMARD治疗者； 7 在筛选访视前，接受过至少一种非生物剂型DMARD（包括甲氨蝶呤）治疗，并失败者； 8 在随机给药前，接受过口服甲氨蝶呤治疗至少12周（≥ 7.5 mg/周）、且至少4周的稳定剂量口服治疗（甲氨蝶呤剂量为7.5~25 mg/周，含临界值）者； 注：在筛选访视前，有甲氨蝶呤肠道外用药史（皮下、肌内或静脉注射）的患者有资格入选试验。但在随机给药前，这些患者必须已经接受至少4周的稳定剂量口服治疗（甲氨蝶呤剂量为7.5~25 mg/周，含临界值） 9 愿意并将在整个研究过程中接受口服叶酸治疗（至少 5 mg/周或根据当地医疗实践确定的剂量）或等效药物（MTX治疗所必须的合并用药）治疗者，叶酸或等效药物在随机给药前剂量至少稳定 2周； 10 除甲氨蝶呤外的所有非生物制剂型DMARD应该在随机给药前已经停药至少2周者； 注：停药 ≥ 8周：来氟米特，但如果已接受标准的考来烯胺治疗*或活性炭洗脱后，则需在随机给药前至少 2周停药； 停药 ≥ 4周：硫唑嘌呤 *标准的考来烯胺治疗：考来烯胺 8 g 口服，每日三次，连续服用 11天。 11 生物制剂型DMARD应该在随机给药前已经停药至少2周者； 注：停药 ≥ 8周：阿达木单抗、赛妥珠单抗、英夫利西单抗、戈利木单抗 停药 ≥ 4周：依那西普（恩利、益赛普、强克） 12 任何治疗RA的中草药、中成药、天然药在随机给药前已经停药至少1周者； 13 允许使用口服皮质类固醇者（不包括关节内或注射给药），且 在随机给药前已经保持稳定剂量治疗至少4周 ，剂量 ≤ 10 mg/日泼尼松（或等效剂量的其他糖皮质激素）者； 14 任何非甾体类消炎药必须在在随机给药前剂量稳定至少2周者； 15 育龄期女性和男性，同意在试验期间以及末次给药后的3个月内采取有效的避孕措施者（包括禁欲、输卵管结扎、男性绝育、激素埋植剂、正确使用避孕效果确切的复方口服或注射用激素避孕药、避孕套以及某些宫内避孕器）； 16 育龄期女性筛选期妊娠检查结果为阴性者； 注：绝经至少2年或者已接受子宫全切除术、双侧输卵管结扎术和/或双侧卵巢切除术，或患有先天性不孕的女性受试者可以免除 17 能够和研究者进行良好的沟通，理解和遵守本试验的各项要求者。
排除标准	1 按照ACR类风湿关节炎功能状态分级为4级； 2 体重 ≥ 100 kg者； 3 既往病史或现病史中有类风湿关节炎以外的炎性关节疾病者（例如痛风、反应性关节炎、银屑病关节炎、脊柱关节炎、莱姆病等），伴类风湿关节炎的继发性舍格伦综合征患者除外；或其他系统性自身免疫性疾病者（例如系统性红斑狼疮、硬皮病、炎性肌病、混合性结缔组织病或其他重叠综合征）；或未经控制的疾病状态者，例如：哮喘、银屑病或炎性肠病，发病时通常需要口服或肠道外皮质类固醇治疗； 4 有肿瘤病史者（包括实体瘤、血液肿瘤、原位癌）； 注：不包括在筛选访视前6至12个月内已切除或治愈的基底细胞癌或鳞状细胞癌、经治疗的宫颈发育不良或经治疗的I级原位宫颈癌 5 存在研究者认为有临床意义的严重的控制不佳的伴随疾病者，例如（但不限于）神经系统、肾、肝、内分泌或胃肠道疾病； 6 患有中度充血性心力衰竭者（纽约心脏学会III级或IV级）； 7 经胸部X光检查发现间质性肺病者（轻度除外，由研究者决定）； 8 对人、人源化或鼠单克隆抗体有重度过敏或过敏性反应史者； 9 患有任何可能影响本试验疗效评估（特别是关节疼痛和肿胀）的先天性或获得性神经系统疾病、血管疾病或系统性疾病者（例如帕金森病、脑瘫、糖尿病性神经病变）；或患有可能干扰疼痛评价的神经病变或其他疼痛性病症者； 10 已知有以下感染或感染史者：复发性活动性细菌、病毒、真菌、分枝杆菌或其他感染，包括但不限于结核病（TB）和非典型分支杆菌病、胸部X线检查（CXR）发现肉芽肿病以及带状疱疹； 注： 不包括甲床真菌感染 11 筛选访视前4周内发生需要住院或静脉抗感染治疗的严重感染，或在筛选访视前2周内接受口服抗感染药物治疗者； 12 在筛选访视前52周患有内深部间隙/组织感染史者（例如筋膜炎、脓肿、骨髓炎）； 13 经研究者判断，近2年内有严重感染或机会性感染病史者； 14 有慢性感染史者（如慢性肾盂肾炎、支气管扩张或骨髓炎）； 15 疑似活动性或潜伏性结核患者，包括纯化蛋白衍生物试验阳性（结核（TB）实验阳性）或TB-干扰素实验阳性且未接受TB感染治疗或预防治疗者。对于潜伏结核性患者，需在试验首次给药开始前接受至少4周预防性治疗，且承诺完成整个疗程； 16 既往病史或现病史中有原发性或继发性免疫缺陷，包括HIV感染史和HIV检测结果阳性患者； 17 筛选期丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性、梅毒螺旋体（Treponema pallidum，TP）抗体阳性者； 18 筛选期乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性，或乙型肝炎核心抗体（HBcAb）阳性且乙型肝炎病毒载量大于当地正常值者； 19 既往接受过托珠单抗治疗者； 注： 向申办方提出申请后，单次暴露托珠单抗者可以根据具体情况免除该条排除标准 20 抗TNF药物治疗失败（即：显著的安全性问题或缺乏疗效）； 注： 因为费用或对皮下注射或静脉输注不适而停止既往抗TNF治疗的患者可以参加本试验。 21 既往接受过任何细胞耗竭治疗者，包括试验用药品（例如：CAMPATH、抗CD4、抗CD5、抗CD3、抗CD19和抗CD20）； 22 既往接受任何JAK抑制剂或任何其他具有DMARD/DMARD样效应的新药物治疗者； 注： 如果不能确定治疗是否具有DMARD/DMARD样效应，研究者应根据具体情况与申办方进行讨论。 23 在筛选访视前6个月内接受过γ-球蛋白静脉治疗、血浆去除术或Prosorba免疫吸附柱治疗者； 24 在随机给药前4周内接种活疫苗/减毒疫苗者； 25 在随机给药前8周内接受过烷化剂治疗者，如环磷酰胺或苯丁酸氮芥或全淋巴区照射； 26 在随机给药前4周内接受过关节内或肠道外皮质类固醇治疗者； 27 在随机给药前8周内接受过研究者认为对本试验有影响的手术（包括关节手术），或者计划在随机后6个月内进行研究者认为对本试验有影响的手术者； 28 筛选期检查符合下述任一条件者； 肾功能： 血清肌酐> 1.5 × ULN t 肝功能：tALT 或AST > 1.5 × ULN，或TBIL > 1.5 × ULN 血常规：白细胞计数WBC 10 mmol/L *筛选前 2周内不允许接受任何医学支持治疗（如：各种升白药、治疗贫血药物（叶酸除外）、护肝降酶药物、输血等）。 29 孕妇或哺乳期妇女，或计划在试验期间或末次给药后3个月内怀孕或哺乳者； 30 在筛选访视前4周内（或者在试验用药品的5个半衰期内，以时间更长者为准）参加过其他的药物临床试验者； 31 研究者判定不适宜参加试验的其他情况。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:重组人源化抗人IL-6R单克隆抗体注射液（LZM008） 用法用量:注射剂，规格80mg/瓶；给药剂量为8mg/kg，每4周静脉输注1次，与甲氨蝶呤联用，出现肝酶异常、中性粒细胞计数降低、血小板计数降低时，可将剂量减至4mg/kg；治疗24周。
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:托珠单抗注射液；TocilizumabInjection（雅美罗） 用法用量:注射剂，规格80mg/瓶；给药剂量为8mg/kg，每4周静脉输注1次，与甲氨蝶呤联用，出现肝酶异常、中性粒细胞计数降低、血小板计数降低时，可将剂量减至4mg/kg；治疗24周。

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 第24周时达到美国风湿病学会（ACR）20缓解标准的受试者所占百分比 第24周 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 第24周达到ACR50反应的受试者所占百分比 第24周 有效性指标 2 第24周达到ACR70反应的受试者所占百分比 第24周 有效性指标 3 ACR核心指标（CRP、ESR、68个关节的关节压痛计数、66个关节的关节肿胀计数、疼痛评估、受试者对疾病活动度的总体评估、医生对疾病活动度的总体评估、生活质量问卷-致残指数） 第24周 有效性指标 4 DAS28评分n第24周28处关节疾病活动度评分（DAS28-CRP）相对于基线的平均变化n第24周达到疾病活动指数DAS28缓解（DAS28-ESR 第24周 有效性指标 5 EULAR（欧洲抗风湿联盟）反应标准n第24周达到欧洲抗风湿联盟（EULAR）良好、中度、无效反应标准的人数 第24周 有效性指标 6 骨密度 第24周 有效性指标 7 生活质量nHAQ-DI，健康评估问卷功能障碍指数[已包括在ACR核心指标]nSF-36，健康调查简表（包括PCS/生理健康状况和 MCS/精神健康状况评分） 第24周 有效性指标 8 不良事件 （AE）、实验室检查、生命体征、心电图 （ECG）、体格检查 第28周 安全性指标

1	姓名	栗占国	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	010-88324172	Email	zgli99@aliyun.com	邮政地址	北京市-北京市-北京市西直门南大街11号
	邮编	100044	单位名称	北京大学人民医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	北京大学人民医院	栗占国	中国	北京	北京
2	复旦大学附属华山医院	邹和建	中国	上海	上海
3	华中科技大学同济医学院附属协和医院	黄安斌	中国	湖北	武汉
4	萍乡市人民医院	胡建康	中国	江西	萍乡
5	上海长海医院	赵东宝	中国	上海	上海
6	厦门大学附属第一医院	赵铖	中国	福建	厦门
7	广西医科大学第一附属医院	石桂秀	中国	广西	南宁
8	南京大学医学院附属鼓楼医院	孙凌云	中国	江苏	南京
9	中南大学湘雅二医院	黄向阳	中国	湖南	长沙
10	新疆维吾尔自治区人民医院	武丽君	中国	新疆	乌鲁木齐市
11	河北医科大学第三医院	陈海英	中国	河北	石家庄
12	安徽省立医院	厉小梅	中国	安徽	合肥
13	安徽医科大学第一附属医院	徐胜前	中国	安徽	合肥
14	蚌埠医学院第一附属医院	陈琳洁	中国	安徽	蚌埠
15	上海市光华中西医结合医院	姜婷	中国	上海	上海
16	哈尔滨医科大学附属第一医院	张志毅	中国	黑龙江	哈尔滨
17	内蒙古医科大学附属医院	铁宁	中国	内蒙古	呼和浩特
18	江西省人民医院	王友莲	中国	江西	南昌
19	吉林大学中日联谊医院	毕黎琦	中国	吉林	长春
20	南通大学附属医院	达展云	中国	江苏	南通
21	中国人民解放军陆军军医大学第一附属医院	邹庆华	中国	重庆	重庆
22	南方医科大学第三附属医院	孙尔维	中国	广东	广州
23	九江市第一人民医院	刘炬	中国	江西	九江
24	揭阳市人民医院	许百洁	中国	广东	揭阳
25	郑州大学第一附属医院	刘升云	中国	河南	郑州
26	昆明医科大学第一附属医院	崔若玫	中国	云南	昆明
27	山东大学齐鲁医院	刘花香	中国	山东	济南
28	天津市第一中心医院	戚务芳	中国	天津	天津
29	内蒙古科技大学包头医学院第一附属医院	王永福	中国	内蒙古	包头
30	华中科技大学同济医学院附属同济医院	董凌莉	中国	湖北	武汉
31	中国医科大学附属第一医院	杨娉婷	中国	辽宁	沈阳
32	枣庄市立医院	张华	中国	山东	枣庄
33	东南大学附属中大医院	王美美	中国	江苏	南京
34	湘潭市中心医院	成建钊	中国	湖南	湘潭
35	临沂市人民医院	张振春	中国	山东	临沂
36	济宁市第一人民医院	赵建宏	中国	山东	济宁
37	山西医科大学第一医院	傅自立	中国	山西	太原
38	南方医科大学南方医院	李娟	中国	广东	广州
39	河北省人民医院	张风肖	中国	河北	石家庄
40	常州市第一人民医院	徐婷	中国	江苏	常州
41	齐齐哈尔市第一医院	宫笑薇	中国	黑龙江	齐齐哈尔
42	浙江大学医学院附属第二医院	吴华香	中国	浙江	杭州
43	广东省第二人民医院	李天旺	中国	广东	广州
44	郑州市中心医院	杨磊	中国	河北	郑州
45	徐州市中心医院	刘琳	中国	江苏	徐州
46	空军军医大学唐都医院	张岩	中国	陕西	西安
47	四川省人民医院	苏江	中国	四川	成都
48	成都中医药大学附属医院	李媛	中国	四川	成都
49	洛阳市中心医院	袁毅	中国	河南	洛阳
50	河北省沧州中西医结合医院	于笑霞	中国	河北	沧州
51	中南大学湘雅医院	罗卉	中国	河南	长沙
52	中山大学孙逸仙纪念医院	戴冽	中国	广东	广州
53	长治医学院附属和平医院	公慧萍	中国	山西	长治
54	运城市中心医院	杜正福、王霞	中国	山西	运城
55	南昌大学第一附属医院	吴锐	中国	江西	南昌

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	复旦大学附属华山医院	同意	2019-04-29
2	复旦大学附属华山医院	同意	2019-05-28

已完成

目标入组人数	国内: 640 ；
已入组人数	国内: 642 ；
实际入组总人数	国内: 642  ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2019-07-23；
第一例受试者入组日期	国内：2019-07-23；
试验完成日期	国内：2021-03-26；