广州重组人源化抗PD-1单克隆抗体注射液II期临床试验-特瑞普利单抗治疗晚期胃或胃食管结合部腺癌II期研究

登记号	CTR20201425	试验状态	进行中
申请人联系人	丁小红	首次公示信息日期	2020-08-20
申请人名称	泰州君实生物医药科技有限公司/ 苏州君盟生物医药科技有限公司/ 上海君实生物医药科技有限公司

登记号	CTR20201425
相关登记号	CTR20160176,CTR20160412,CTR20160274,CTR20160187,CTR20160900,CTR20160976,CTR20170109,CTR20170109,CTR2
药物名称	重组人源化抗PD-1单克隆抗体注射液
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	既往至少二线治疗失败、特定标志物阳性的复发或转移性胃或胃食管结合部腺癌
试验专业题目	评价特瑞普利单抗单药治疗晚期胃或胃食管结合部腺癌的疗效和安全性的单臂、多中心II期临床研究
试验通俗题目	特瑞普利单抗治疗晚期胃或胃食管结合部腺癌II期研究
试验方案编号	JS001-033-II-GC;	方案最新版本号	V1.0
版本日期:	2020-03-09	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	丁小红	联系人座机	021-61058800	联系人手机号	13602465823
联系人Email	xiaohong_ding@junshipharma.com	联系人邮政地址	广东省-广州市-越秀区中山三路33号中华国际中心B座2103	联系人邮编	510055

评价特瑞普利单抗治疗至少二线治疗失败晚期胃或胃食管结合部腺癌的疗效和安全，包括根据RECIST v1.1标准，独立影像评审及研究者评估的客观缓解率（ORR）、总生存期（OS） 、缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS），以及根据iRECIST标准，独立影像评审及研究者评估的iORR、iDoR、iDCR、iPFS等。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	II期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 75岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 患者经充分知情同意后自愿参加本研究并签署书面知情同意书 2 签署知情同意书时年龄≥18岁且≤75岁 3 经组织学或细胞学确诊的胃或胃食管结合部腺癌 4 既往接受过至少两线针对复发或转移性胃或胃食管结合部腺癌的治疗后疾病进展：一线治疗须为两种或两种以上化疗药物的联合方案且出现疾病进展或接受含铂类联合化疗方案为基础的根治性新辅助化疗或辅助化疗（或放化疗）结束后6个月内出现远处转移或局部复发可认为是一线治疗进展;二线治疗包括但不限于单药化疗、抗血管生成治疗在内的治疗，且出现疾病进展;已知HER2阳性的患者需接受过经批准的抗HER2靶向药物治疗;末次全身治疗结束时间至首次研究给药时间至少间隔4周（口服氟尿嘧啶类药物洗脱期为 2周） 5 可提供既往的肿瘤标本或者新鲜肿瘤组织活检样本，并且经中心实验室确认以下任何一种生物标志物阳性：PD-L1阳性：定义为≥5%肿瘤细胞（TC）或≥10%免疫细胞（IC）任何强度的PD-L1染色阳性；EB病毒（EBV）阳性：定义为经原位杂交法检测EBV编码的小RNA（EBER-ISH）阳性；高肿瘤突变负荷（TMB-H）：采用全外显子测序（WES）技术检测肿瘤组织，肿瘤突变负荷≥12Muts/Mb；高度微卫星不稳定（MSI-H）：采用全外显子测序（WES）技术检测肿瘤组织，确认MSI-H阳性； 6 根据RECIST 1.1评估标准，至少有1个可测量的病灶。 7 预期生存期≥3个月; 8 根据东部肿瘤协作组（ECOG）标准（第11.2节附录2），体能状态评分为0或1分。 9 良好的器官功能：血液学（首次研究给药前14天内未接受过输血或集落刺激因子及促血小板生成素）,中性粒细胞计数 ≥1.5×109/L,血小板计数 ≥100×109/ L,血红蛋白 ≥90 g/L;肾功能,血清肌酐或 ≤1.5倍ULN,参考Cockcroft-Gault公式（第11.6节附录6）或中心实践计算的肌酐清除率 ≥50 mL/min;肝功能,总胆红素 ≤1.5倍正常上限（ULN）或≤3倍ULN（已知患Gilbert病的患者）,ALT/AST ≤3倍ULN（无肝转移）或≤5倍ULN（如发生肝转移）,碱性磷酸酶 ≤3倍ULN（无肝及骨转移）或≤5倍ULN（如果发生肝或骨转移）,白蛋白 ≥30g/L;凝血功能,国际标准化比值（INR）或凝血酶原时间（PT）或活化部分凝血活酶时间（aPTT） ≤1.5倍ULN 10 任何既往治疗包括手术或放疗等导致的不良事件和/或并发症已经充分缓解，必须已缓解至0或1级（根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准（NCI-CTCAE 5.0）；任何等级的脱发/色素沉着以及其他治疗引起的远期毒性，经研究者判断不能恢复且不影响研究给药/依从性及患者安全的情况除外 11 首次用药前7天内，育龄期女性必须确认血清妊娠试验为阴性并同意在研究药物使用期间及末次给药后60天内采用有效避孕措施。本方案中育龄期女性定义为性成熟女性：未经历子宫切除术或双侧卵巢切除术；自然停经未持续连续的24个月（癌症治疗后闭经不排除有生育能力）（即，在之前连续的24个月内的任何时间出现过月经）。对于性伴侣为育龄期女性的男性患者，必须同意在研究药物使用期间及末次给药后60天内采用有效避孕措施。
排除标准	1 患有病理诊断的胃或胃食管结合部鳞状细胞癌或肉瘤或未分化癌； 2 患者有坏死病灶，经研究者判断有大出血风险； 3 有症状的脊髓压迫，或未经处理预期可能会有脊髓压迫症状的患者；或对于既往诊断和治疗的脊髓压迫，无证据表明第一次研究给药前疾病在临床上稳定≥2周； 影像学提示的无症状脊髓压迫，经专科医生评估为稳定，暂不需针对脊髓压迫进行处理的患者除外 4 控制不良的胸腔积液、心包积液或需要经常性引流的腹水； 5 伴有严重的腹膜转移，主要表现为：有临床意义的肠梗阻；中到大量腹水；钡灌肠提示小肠狭窄； 6 控制不良的肿瘤相关疼痛； 对于需要镇痛药治疗的患者，在参加研究前必须接受稳定剂量的治疗；入组前应对适合姑息性放疗（例如，骨转移或导致神经损伤的转移）的有症状病灶进行治疗； 入组前，如适当，应考虑对进一步生长可能导致功能缺陷或顽固性疼痛（例如，目前与脊髓压迫无关的硬膜外转移）的无症状转移病灶进行局部治疗； 7 筛选期间的CT或/MRI评估和既往影像学评估确定的活动性或未治疗的CNS转移；既往接受过CNS转移治疗，筛选期间影像学检查显示已稳定≥4周且在首次研究给药前已停止全身性激素治疗（剂量>10mg/天的泼尼松或其它等疗效激素）≥4周的患者可以参加研究； 8 有癌性脑膜炎病史的患者； 9 在签署知情同意书前2个月内体重下降超过10%的患者； 10 首次研究给药前5年内患有除胃癌之外的其它恶性肿瘤（已经治愈的宫颈原位癌、基底或鳞状细胞皮肤癌、根治性治疗的局限性前列腺癌、根治性治疗的原位导管癌除外）； 11 首次研究给药前前28天内除诊断胃癌之外有其它大手术或预计在研究期间需要进行大手术，除非经研究者及专科医生评估已经从大手术的并发症中充分康复； 12 研究者认为可能影响研究药物给药和方案依从性的有临床意义的基础医学疾病（例如，呼吸困难、肺炎、胰腺炎、控制不良的糖尿病、活动性或控制不良的感染、药物或酒精滥用、或精神疾病）； 13 存在严重神经或精神疾病，包括痴呆和癫痫发作 14 患有NCI-CTCAE≥2级周围神经病变； 15 妊娠或哺乳期女性患者； 16 患有重大心血管疾病，如纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级II级以上的心脏病、首次研究给药前3个月内的心肌梗死、控制不良的心律失常或不稳定型心绞痛；已知患有冠状动脉疾病、不满足上述标准的充血性心力衰竭或左心室射血分数 17 既往对其他单克隆抗体或特瑞普利单抗注射液(JS001)的任何成分有超敏反应史； 18 既往接受过针对PD-1受体或其配体PD-L1或细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA4）受体的治疗； 19 首次研究给药前4周内参加了或计划参加其它干预性研究； 20 首次研究给药前2周内或者药物的5个半衰期内（以时间较长者为准）接受过全身性免疫刺激药物治疗（包括但不限于干扰素或IL-2）； 21 首次研究给药前2周内接受过全身皮质类固醇药物（>10mg/天泼尼松等效药物）或其他全身性免疫抑制剂（包括但不限于环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗肿瘤坏死因子药物[抗TNF]）；允许使用局部、眼部、关节内、鼻腔内和吸入性皮质类固醇；接受急性小剂量全身性免疫抑制药物（例如，单次使用地塞米松治疗恶心）的患者，可与医学监查员讨论并且获得批准后入组研究；需基线和后续MRI/CT肿瘤评估的患者既往对静脉注射造影剂有过敏反应的，可预防性使用类固醇； 允许使用吸入性皮质类固醇治疗慢性阻塞性肺疾病，盐酸皮质激素（例如氟氢可的松）治疗直立性低血压患者，低剂量皮质类固醇激素维持治疗肾上腺皮质功能不全患者； 22 有自身免疫性疾病病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎性肠病、与抗磷脂综合征有关的血管血栓形成、韦格纳肉芽肿病、干燥综合征、格林-巴利综合征、多发性硬化、血管炎或肾小球肾炎（有关更全面的自身免疫性疾病列表，参见第11.7节附录7）；有自身免疫相关甲状腺功能减退的患者接受稳定剂量甲状腺激素替代治疗的有资格参加本研究；接受稳定的胰岛素治疗方案后得到控制的1型糖尿病患者有资格参加本研究； 23 既往进行同种异体骨髓移植或既往进行实体器官移植的患者； 24 首次研究给药前4周（28天）内接种过任何活疫苗（例如，针对传染性疾病的疫苗，如流感疫苗、水痘疫苗等）； 25 活动性感染，包括结核（临床诊断包括临床病史、体格检查和影像学发现，以及根据当地医疗常规进行的TB检查）、乙型肝炎、丙型肝炎或人免疫缺陷病毒（HIV抗体阳性）； HBsAg+和/或HBcAb+的患者，需进行乙肝病毒脱氧核糖核酸（HBV DNA）检测，如果HBV DNA拷贝数1000cps/mL，或小于研究中心可检测值下限，可以参加本研究；HCV Ab+的患者需要进行HCV RNA检测，只有HCV RNA阴性（定义为低于研究中心可检测值下限）时才有资格参加本研究； 26 特发性肺纤维化、药物诱导的肺炎、机化性肺炎（即闭塞性细支气管炎）、特发性肺炎病史或筛选时胸部CT扫描显示活动性肺炎的证据。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:特瑞普利单抗注射液 英文通用名:ToripalimabInjection 商品名称:拓益 剂型:注射剂 规格:240mg(6ml)/瓶 用法用量:规格为240mg/6ml/瓶；每3周为1个给药周期，每周期第1天给予固定剂量240mg特瑞普利单抗，静脉滴注。 用药时程:每3周为1个给药周期，直至出现研究者判断的疾病进展、或不可耐受的毒性反应、或撤回知情同意、或研究者判断需退出治疗、或CR超过6个月患者自愿停止治疗、或已达到2年的治疗时间。对于患者首次出现疾病进展的情况，只要研究者判断患者继续用药仍可临床获益，则可继续治疗直至出现第二次疾病进展 2 中文通用名:特瑞普利单抗注射液 英文通用名:ToripalimabInjection 商品名称:拓益 剂型:注射剂 规格:240mg(6ml)/瓶 用法用量:规格为240mg/6ml/瓶；每3周为1个给药周期，每周期第1天给予固定剂量240mg特瑞普利单抗，静脉滴注 用药时程:每3周为1个给药周期，直至出现研究者判断的疾病进展、或不可耐受的毒性反应、或撤回知情同意、或研究者判断需退出治疗、或CR超过6个月患者自愿停止治疗、或已达到2年的治疗时间。对于患者首次出现疾病进展的情况，只要研究者判断患者继续用药仍可临床获益，则可继续治疗直至出现第二次疾病进展

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:无 用法用量:无

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 根据RECIST 1.1版评估标准，由IRC评估的ORR。 研究药物用药后 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 根据RECIST 1.1版评估标准，由研究者评估的ORR。 研究药物用药后 有效性指标 2 根据RECIST 1.1版评估标准，由IRC及研究者评估的DoR、DCR和PFS。 研究药物用药后 有效性指标 3 根据iRECIST标准，由IRC及研究者评估的iORR、iDoR、iDCR、iPFS。 研究药物用药后 有效性指标 4 6个月和12个月的PFS率。 研究药物用药后 有效性指标 5 OS、9个月及12个月的OS率 研究药物用药后 有效性指标 6 安全性和耐受性终点：依据 NCI-CTC AE v5.0评估的不良事件（ AE）和严重不良事件 SAE）的发生率和严重程度及转归 以及免疫相关不良事件的分析 研究药物用药后 安全性指标 7 JS001抗药抗体评估：n1）特瑞普利单抗在晚期胃或胃食管结合部腺癌患者中的药代动力学特征。n2）特瑞普利单抗在晚期胃或胃食管结合部腺癌患者中的免疫原性（ADA的发生率和滴度） 研究药物用药后 安全性指标 8 流行病学数据调查：基于此项目筛选的患者数据，评估PD-L1阳性、EBV阳性、TMB-H及MSI-H患者的比例。 研究药物用药后 有效性指标 9 安全性和耐受性终点：生命体征、体格检查、心电图和实验室检查等相较于基线的变化 研究药物用药后 安全性指标

1	姓名	徐瑞华	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	13922206676	Email	xurh@sysucc.org.cn	邮政地址	广东省-广州市-广东省广州市东风东路651号
	邮编	510060	单位名称	中山大学肿瘤防治中心

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中山大学肿瘤防治中心	徐瑞华	中国	广东省	广州市
2	安徽医科大学第二附属医院	陈振东	中国	安徽省	合肥市
3	安徽医科大学第一附属医院	顾康生	中国	安徽省	合肥市
4	安徽省立医院	潘跃银	中国	安徽省	合肥市
5	蚌埠医学院第一附属医院	汪子书	中国	安徽省	蚌埠市
6	北京大学国际医院	梁军	中国	北京市	北京市
7	福建省肿瘤医院	郭增清	中国	福建省	福州市
8	福建医科大学附属协和医院	林小燕	中国	福建省	福州市
9	广东省人民医院	马冬	中国	广东省	广州市
10	广州医科大学附属肿瘤医院	陈冬平	中国	广东省	广州市
11	河南省肿瘤医院	邹宏志	中国	河南省	郑州市
12	河南科技大学第一附属医院	陈晔	中国	河南省	郑州市
13	河北大学附属医院	臧爱民	中国	河北省	保定市
14	江苏省肿瘤医院	陆建伟	中国	江苏省	南京市
15	吉林大学第一医院	李薇	中国	吉林省	长春市
16	江西省肿瘤医院	张慧卿	中国	江西省	南昌市
17	南通市肿瘤医院	杨磊	中国	江苏省	南通市
18	南华大学附属第一医院	文美玲	中国	湖南省	衡阳市
19	南昌大学第一附属医院	黎军和	中国	江西省	南昌市
20	四川省肿瘤医院	卢进	中国	四川省	成都市
21	苏州大学附属第一医院	陶敏	中国	江苏省	苏州市
22	山西省肿瘤医院	温璐	中国	山西省	太原市
23	山东省肿瘤医院	牛作兴	中国	山东省	济南市
24	徐州市中心医院（东南大学附属徐州医院）	袁媛	中国	江苏省	徐州市
25	厦门大学附属第一医院	赵鑫	中国	福建省	厦门市
26	新疆医科大学第一附属医院	玛依努尔.艾力	中国	新疆维吾尔自治区	乌鲁木齐市
27	中山大学附属第一医院	蔡世荣	中国	广东省	广州市
28	郑州大学第一附属医院	秦艳茹	中国	河南省	郑州市
29	郑州市中心医院	易善永	中国	河南省	郑州市
30	浙江省肿瘤医院	钟海均	中国	浙江省	杭州市
31	浙江大学医学院附属邵逸夫医院	潘宏铭	中国	浙江省	杭州市
32	浙江大学医学院附属第一医院	郑玉龙	中国	浙江省	杭州市
33	中国医科大学附属盛京医院	吴荣	中国	辽宁省	沈阳市
34	青岛大学附属医院	邱文生	中国	山东省	青岛市
35	苏州大学附属第二医院	庄志祥	中国	江苏省	苏州市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中山大学肿瘤防治中心伦理委员会	同意	2020-05-13

进行中（招募中）

目标入组人数	国内: 100 ；
已入组人数	国内: 1 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2020-11-04；
第一例受试者入组日期	国内：2020-12-10；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；