广州RO7082859III期临床试验-比较在复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤患者中，使用GLOFITAMAB联合吉西他滨加奥沙利铂对比使用利妥昔单抗联合吉西他滨加奥沙利铂的有效性和安全性。

登记号	CTR20202331	试验状态	进行中
申请人联系人	刘艳爽	首次公示信息日期	2020-11-27
申请人名称	F.Hoffmann-La Roche Ltd/ Genentech Inc./ 罗氏（中国）投资有限公司

登记号	CTR20202331
相关登记号	CTR20202232
药物名称	RO7082859
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤
试验专业题目	一项在复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤患者中评价GLOFITAMAB联合吉西他滨加奥沙利铂对比利妥昔单抗联合吉西他滨加奥沙利铂的有效性和安全性的III期、开放性、多中心、随机研究
试验通俗题目	比较在复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤患者中，使用GLOFITAMAB联合吉西他滨加奥沙利铂对比使用利妥昔单抗联合吉西他滨加奥沙利铂的有效性和安全性。
试验方案编号	GO41944	方案最新版本号	2.0
版本日期:	2020-11-19	方案是否为联合用药	是

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	刘艳爽	联系人座机	010-65623428	联系人手机号	15011530801
联系人Email	yanshuang.liu@roche.com	联系人邮政地址	北京市-北京市-朝阳区东大桥路9号侨福芳草地C座5层	联系人邮编	100020

本研究旨在评价glofitamab联合吉西他滨加奥沙利铂（Glofit-GemOx）对比利妥昔单抗联合吉西他滨加奥沙利铂（R-GemOx）治疗复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤(R/R DLBCL)患者的有效性和安全性。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	开放	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 签署知情同意书 2 签署知情同意书时年龄≥ 18岁 3 能够且愿意遵守研究方案 4 预期寿命≥12周 5 组织学证实患有弥漫性大B细胞淋巴瘤，NOS 6 R/R疾病，定义如下：n- 复发性：在完成前一线治疗后≥6个月的缓解期后复发的疾病n- 难治性：在之前一线治疗之后未缓解或之前一线既往治疗之后？ 6个月的期间内进展的疾病n对于在完成缓解评估之前终止前一线治疗（例如由于毒性）的患者，应根据既往治疗线情况对其进行评估。 7 只经历过1次既往治疗失败的患者，不能是适合高剂量化疗后进行自体造血干细胞移植的候选者，也就是需满足一下至少一条标准：n- 左心室射血分数≤40%n- 肌酐清除率或肾小球滤过率≤45 mL/minn- 东部肿瘤协作组体能状态评分≥2n- 年龄≥70岁n- 患者拒绝接受高剂量化疗和/或移植n- 患者对移植前化疗反应不足，无法进行移植n- 根据当地实践标准或研究者认为，存在或满足不能进行移植的其他合并症或标准。不符合移植条件的理由必须记录在eCRF上。 8 确认可获得肿瘤组织，除非研究者评估为无法获得。首选新收集的活检组织。存档组织也可以接受。 9 CT扫描显示至少一个二维可测量（≥1.5 cm）结节病灶或一个二维可测量（≥1 cm）结外病灶 10 ECOG体能状态评分为0、1或2 11 血液学功能良好（除非由基础疾病导致功能不足，通过广泛的骨髓受累或者与研究者认为继发于DLBCL脾受累的脾功能亢进相关来确定），定义如下：n- 血红蛋白≥ 9.0 g/dL（≥ 90 g/L）n- ANC ≥1000 × 109/L（≥ 1000/μL）n- 血小板计数≥ 75 × 109/L（≥ 75,000/μL），在开始研究治疗前一周内未接受输血。 12 具有充分的肾功能，定义为CrCl估计值≥30 mL/min 13 对于具有生育能力的女性：同意保持禁欲（禁止异性性交）或采取避孕方法，并同意不捐献卵子，其定义如下：n女性在各种药物治疗期间以及奥妥珠单抗末次给药后至少18个月、利妥昔单抗末次给药后12个月、吉西他滨末次给药后6个月、奥沙利铂末次给药后9个月、托珠单抗末次给药后3个月、glofitamabno末次给药后2个月应保持禁欲或使用年失败率？ 1%的避孕方法（如适用，参见第4.3.3节）。在此期间，女性患者必须避免捐献卵子。n处于以下状态的女性均视为具有生育能力：月经后，没有达到绝经后状态（≥12个月连续闭经，除绝经外无明确原因），非手术（即卵巢、输卵管和/或子宫切除）或研究者确定的其他原因（例如，苗勒管发育不全）造成的永久不育。可以根据当地指导原则或要求调整具有生育能力的定义。n年失败率 14 对于男性：同意禁欲（避免异性性交）或采取避孕措施，并同意避免捐精，规定如下：n对于女性伴侣有生育能力或怀孕的男性，必须在各种治疗期间、奥沙利铂或吉西他滨末次给药后至少6个月、利妥昔单抗或奥妥珠单抗末次给药后3个月、glofitamab或托珠单抗末次给药后2个月保持禁欲或使用避孕套加一种额外的避孕方法（总体的年失败率 15 对于在扩展中国入组阶段在NMPA认可的中心入组的患者：具有中国人血统的现居住在中国大陆、中国香港或中国台湾居民。
排除标准	1 患者仅一种既往治疗线失败，并且是干细胞移植的候选者 2 惰性疾病向DLBCL转化史 3 根据2016 WHO指南定义的高级别B细胞淋巴瘤伴MYC、BCL2和/或BCL6重排，以及非特指型高级别B细胞淋巴瘤（Swerdlow et al. 2016）n– 已知MYC和BCL2和/或BCL6重排的“双打击”淋巴瘤患者被排除在外。无上述重排的“双表达”DLBCL患者不排除。 4 原发性纵隔B细胞淋巴瘤 5 具有重度人或鼠单克隆抗体（或重组抗体相关融合蛋白）变态反应或过敏反应史或已知对鼠制品过敏或有变态反应 6 禁忌使用奥妥珠单抗、利妥昔单抗、吉西他滨或奥沙利铂或托珠单抗 7 既往接受过glofitamab或其他抗CD20和CD3双特异性抗体治疗 8 根据NCI CTCAE v5.0，在入组时评估为>1级周围神经病变变 9 首次研究治疗前2周内出于治疗癌症目的接受过放疗、化疗、免疫治疗、免疫抑制疗法或任何试验用药物治疗 10 首次研究治疗前4周内用单克隆抗体治疗癌症 11 招募时患有原发性或继发性中枢神经系统（CNS）淋巴瘤或具有CNS淋巴瘤病史 12 当前患有CNS疾病或具有CNS病史，如卒中、癫痫、中枢神经系统血管炎或神经退行性疾病。n– 允许入组有卒中病史但在过去2年内未发生过卒中或短暂性脑缺血发作并且根据研究者判断，没有残留神经系统缺陷的患者。 13 具有下列任何异常实验室值，除非研究者认为这些异常实验室值是由基础淋巴瘤所致：n– AST或ALT >2.5 × 正常值范围上限（ULN）n– 总胆红素≥1.5 × ULNn– 对于确诊患有Gilbert疾病的患者，如果总胆红素≤3 × ULN，则可入组。n– 在没有接受治疗性抗凝剂的情况下，INR或PT >1.5 × ULNn– 在没有接受治疗性抗凝剂或狼疮抗凝剂的情况下，PTT或aPTT >1.5 × ULN 14 具有可能会影响研究方案依从性或研究结果解释的其他恶性肿瘤病史，以下除外：n– 在研究开始之前的任何时间已被治愈的皮肤基底细胞或鳞状细胞癌或宫颈原位癌治疗史患者符合要求。n– 在研究前任何时间不需要治疗的低级别早期前列腺癌（Gleason评分为6或更低，1或2期）患者符合条件。n– 出于治愈目的接受过适当治疗的具有任何其他恶性肿瘤史，且在入组研究前≥2年恶性肿瘤在未接受治疗情况下得到缓解的患者符合要求。 15 存在可能影响研究方案依从性或结果判读的未得到控制的重大伴随疾病的证据，包括重大心血管疾病（如纽约心脏病协会III级或IV级心脏疾病、过去3个月内发生过心肌梗死、不稳定性心律失常或不稳定型心绞痛）或显著肺部疾病（包括阻塞性肺病） 16 研究入组时存在已知的活动性细菌、病毒、真菌、分枝杆菌、寄生虫或其他感染（不包括甲床真菌感染），或在首次研究治疗前4周内出现任何重大感染发作（根据研究者评价） 17 疑似或潜伏性结核病（经干扰素γ释放试验阳性证实） 18 乙型肝炎病毒（HBV）感染检测结果阳性（定义为乙型肝炎表面抗原[HBsAg]血清学检测结果阳性）n对于隐匿性或既往HBV感染患者（定义为HBsAg阴性和乙型肝炎核心抗体 [HBcAb] 阳性）如果HBV DNA未检出，则可入选，但前提是患者愿意在各周期的第1天进行DNA检测，并且在最后一个治疗周期和适当抗病毒治疗后至少12个月中每3个月进行一次检测。 19 丙型肝炎病毒（HCV）抗体检测结果阳性nHCV抗体阳性患者仅当HCV RNA的聚合酶链反应（PCR）呈阴性时才合格。 20 已知有人类免疫缺陷病毒（HIV）血清阳性状态史n对于HIV状态未知的患者，如果当地法规要求，将在筛选时进行HIV检测。 21 已知或疑似慢性活动性EB病毒感染 22 已知或疑似有嗜血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）病史 23 已知有进行性多病灶脑白质病病史 24 既往抗癌治疗导致的不良事件痊愈至1级或更佳（脱发和食欲减退除外） 25 首次研究治疗给药前4周内应用一种减毒活疫苗，或预计在研究期间需要使用此类减毒活疫苗 26 既往接受过实体器官移植 27 既往接受过异基因造血干细胞移植 28 患有需要治疗的活性自身免疫性疾病。n正在接受稳定剂量的甲状腺-替代激素治疗且具有自体免疫相关甲状腺功能减退病史的患者有资格入选本研究。n接受胰岛素治疗且病情得到控制的1型糖尿病患者有资格入选本研究。n对于有疾病相关免疫性血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血或其他稳定的自身免疫性疾病病史的患者，经与医学监查员讨论后，可能有资格入选本研究。n对于具有自身免疫性疾病病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎性肠病、抗磷脂综合征相关的血管血栓形成、Wegener's肉芽肿病、干燥综合征、格林－巴利综合征、多发性硬化、血管炎或肾小球肾炎的患者，经与医学监查员讨论后，可能有资格入选本研究。 29 研究治疗首次给药前4周内，接受过全身免疫抑制药物治疗（包括但不限于环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗肿瘤坏死因子药物）。 30 研究治疗首次给药前2周内接受过皮质类固醇治疗，但以下除外：n– 在研究治疗首次给药前2周内接受≤10 mg/日泼尼松或当量皮质类固醇治疗的患者允许入组研究。n– 允许给予急性、低剂量皮质类固醇治疗癌症症状或治疗的副作用（例如，针对恶心或B症状给予单剂量地塞米松）。n– 允许使用吸入性皮质类固醇。n– 允许使用盐皮质激素管理直立性低血压。n– 允许使用生理剂量的皮质类固醇管理肾上腺功能不全。 31 近期接受过大手术（首次研究治疗前4周内），出于诊断目的的手术除外 32 具有临床显著肝硬化病史 33 具有任何其他疾病、代谢障碍、体格检查结果或临床实验室检查异常结果，并有理由怀疑可能导致禁忌使用试验用药品、或影响研究结果解读、或使患者处于高风险的治疗并发症的疾病或病症 34 处于妊娠期或哺乳期，或打算在研究治疗期间或研究治疗末次给药后12个月内怀孕n具有生育能力的女性必须在启用研究治疗之前7日内血清妊娠试验结果呈阴性。 35 先前接受过R-GemOx或GemOx治疗

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:RO7082859 英文通用名:Glofitamab 商品名称:NA 剂型:浓缩溶液 规格:5mg/mL，10mg/瓶 用法用量:Glofitamab将采用固定剂量给药，与体重无关。Glofitamab将采用逐级递增给药方案通过IV输注给药，第1周期第8天2.5mg和第1周期第15天（21天周期）10mg，然后第2-12周期第1天（21天周期）30mg。 用药时程:连续用药共计12个周期，一个周期通常为21天。 2 中文通用名:托珠单抗 英文通用名:ACTEMRA 商品名称:雅美罗 剂型:浓缩溶液 规格:200MG/10ML，20ml/瓶 用法用量:如有需要，将给予托珠单抗，用于管理长期1级、2级或以上CRS（如果研究受试者在任何Glofitamab输注期间或输注后发生此类事件） 用药时程:按需给药 3 中文通用名:奥妥珠单抗 英文通用名:GAZYVA 商品名称:NA 剂型:浓缩溶液 规格:200MG/10ML，20ml/瓶 用法用量:在第1周期第1天，即Glofitamab首次给药前7天，奥妥珠单抗将采用固定剂量给药（每例患者1000mg），与体重无关，以降低Glofitamab介导的全身T细胞诱发CRS的潜在风险。如果需要管理IRR，奥妥珠单抗剂量可分为2天给药。 用药时程:在第1周期第1天，奥妥珠单抗将采用固定剂量给药。如果需要管理IRR，奥妥珠单抗剂量可分为2天给药。

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:利妥昔单抗 英文通用名:Rituxan 商品名称:美罗华 剂型:浓缩溶液 规格:500MG/50ML 用法用量:在每周期的第1天，患者将接受375mg/m2利妥昔单抗静脉输注 用药时程:共给药8个周期（每周期21天）

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 总生存期（OS），定义为随机分组至任何原因导致死亡的日期之间的时间 发生目标数量的死亡事件（138起死亡）后（预计为第一例患者随机分配（第一例患者入选）后约26个月） 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 无进展生存期（PFS），定义为从随机分组至首次疾病进展或任何原因导致的死亡（以先发生者为准）之间的时间 发生目标数量的死亡事件（138起死亡）后（预计为第一例患者随机分配（第一例患者入选）后约26个月） 有效性指标 2 完全缓解（CR）率，定义为在研究期间根据正电子发射计算机断层扫描/计算机断层扫描（PET/CT）结果，最佳总体缓解为CR的患者比例 发生目标数量的死亡事件（138起死亡）后（预计为第一例患者随机分配（第一例患者入选）后约26个月） 有效性指标 3 客观缓解率（ORR），定义为在研究期间最佳总体缓解为部分缓解（PR）或CR的患者比例 发生目标数量的死亡事件（138起死亡）后（预计为第一例患者随机分配（第一例患者入选）后约26个月） 有效性指标 4 客观缓解持续时间，定义为从首次记录到客观缓解（CR或PR）至疾病进展或任何原因导致的死亡（以先发生者为准）之间的时间 发生目标数量的死亡事件（138起死亡）后（预计为第一例患者随机分配（第一例患者入选）后约26个月） 有效性指标 5 CR持续时间，定义为从首次记录到CR至疾病进展或任何原因导致的死亡（以先发生者为准）之间的时间 发生目标数量的死亡事件（138起死亡）后（预计为第一例患者随机分配（第一例患者入选）后约26个月） 有效性指标 6 至身体功能恶化和疲乏的时间 发生目标数量的死亡事件（138起死亡）后（预计为第一例患者随机分配（第一例患者入选）后约26个月） 有效性指标 7 -不良事件的发生率和严重程度n-目标生命体征相对基线的变化n-目标临床实验室检测结果相对基线的变化n-耐受性，通过不良事件导致的给药中断、剂量减低和剂量强度以及研究终止评估 发生目标数量的死亡事件（138起死亡）后（预计为第一例患者随机分配（第一例患者入选）后约26个月） 安全性指标

1	姓名	黄慧强	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	13808885154	Email	huang_sysu@163.com	邮政地址	广东省-广州市-越秀区东风东路651号
	邮编	510060	单位名称	中山大学肿瘤防治中心

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中山大学肿瘤防治中心	黄慧强	中国	广东省	广州市
2	天津市肿瘤医院	张会来	中国	天津市	天津市
3	江苏省人民医院	徐卫	中国	江苏省	南京市
4	四川大学华西医院	牛挺	中国	四川省	成都市
5	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	张清媛	中国	黑龙江省	哈尔滨市
6	北京大学第三医院	景红梅	中国	北京市	北京市
7	福建医科大学附属协和医院	沈建箴	中国	福建省	福州市
8	华中科技大学同济医学院附属协和医院	胡豫	中国	湖北省	武汉市
9	河南省肿瘤医院	刘艳艳	中国	河南省	郑州市
10	浙江省肿瘤医院	杨海燕	中国	浙江省	杭州市
11	北京大学肿瘤医院	宋玉琴	中国	北京市	北京市
12	复旦大学附属肿瘤医院	曹军宁	中国	上海市	上海市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中山大学肿瘤防治中心伦理委员会	同意	2020-09-28
2	中山大学肿瘤防治中心伦理委员会	同意	2021-01-11

进行中（尚未招募）

目标入组人数	国内: 80 ； 国际: 270 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；