南京特瑞普利单抗注射液(JS001)III期临床试验-JS001或安慰剂联合仑伐替尼一线治疗晚期肝细胞癌

登记号	CTR20210634	试验状态	进行中
申请人联系人	程凯	首次公示信息日期	2021-04-08
申请人名称	苏州众合生物医药科技有限公司/ 上海君实生物医药科技股份有限公司

登记号	CTR20210634
相关登记号	暂无
药物名称	特瑞普利单抗注射液(JS001)
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	晚期肝细胞癌
试验专业题目	特瑞普利单抗联合仑伐替尼对比仑伐替尼单药一线治疗晚期肝细胞癌前瞻性随机对照双盲多中心III期临床研究
试验通俗题目	JS001或安慰剂联合仑伐替尼一线治疗晚期肝细胞癌
试验方案编号	JS001-027-Ⅲ-HCC	方案最新版本号	1.2
版本日期:	2020-09-02	方案是否为联合用药	是

申请人名称	1 2
联系人姓名	程凯	联系人座机	021-80165909	联系人手机号	15000742095
联系人Email	kai_cheng@junshipharma.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-浦东新区平家桥路100弄6号7幢15层	联系人邮编	200126

旨在评价特瑞普利单抗联合仑伐替尼（试验组）对比安慰剂联合仑伐替尼（对照组）一线治疗晚期肝细胞癌（HCC）受试者的有效性和安全性，以及免疫原性、药代动力学生物标志物与联合治疗方案疗效间的相关性

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 75岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 年龄 18 周岁-75 周岁（含），男、女不限。 2 经组织学/细胞学确诊的 HCC，或肝硬化者符合美国肝病研究学会（AASLD）HCC 的临床诊断标准。 3 按照巴塞罗那临床肝癌分期（BCLC 分期），确定为 B 期（中期）或 C 期（晚期）的HCC，不适合手术和/或局部治疗，或者接受手术和/或局部治疗后出现疾病进展。 4 既往未接受过任何针对 HCC 的系统治疗（主要包括系统化疗、抗血管生成药物或其他分子靶向治疗、含 CTLA-4、PD-1/PD-L1 单抗的免疫治疗）。 5 根据RECIST v 1.1标准，具有≥ 1个可测量的病灶。 6 Child-Pugh肝功能分级为A级或者≤7的B级，且无肝性脑病史。 7 ECOG（美国东部肿瘤协作组）体力状况评分（PS)为 0～1分。 8 预期生存期≥12周。n主要器官功能符合下列要求 ：要求筛查前14天内未曾输血、未使用造血刺激因子（包括G-CSF、GM-CSF 、EPO和TPO）和人体白蛋白制剂n中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L；n血小板计数≥ 75×109/L；n血红蛋白≥ 90 g/L；n血清白蛋白≥ 29 g/L；n血清总胆红素≤2×正常范围上限（ULN）；n丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤ 5×ULN；n血清肌酐（Cr）≤1.5×ULN或Cr清除率≥50 mL/min（采用Cockcroft-Gault公式计算）；n国际标准化比率（INR）≤2或凝血酶原时间（PT）超过正常范围上限≤6秒；n尿蛋白 9 主要器官功能符合下列要求 ：要求筛查前14天内未曾输血、未使用造血刺激因子（包括G-CSF、GM-CSF 、EPO和TPO）和人体白蛋白制剂n中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L； 血小板计数≥ 75×109/L；血红蛋白≥ 90 g/L；血清白蛋白≥ 29 g/L；血清总胆红素≤1.5×正常范围上限（ULN）； 丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤ 2.5×ULN； 血清肌酐（Cr）≤1.5×ULN或Cr清除率≥40 mL/min（采用Cockcroft-Gault公式计算）；n 国际标准化比率（INR）≤2或凝血酶原时间（PT）超过正常范围上限≤6秒；n 尿蛋白 10 如果HBsAg(+)和/或HBcAb(+)，要求HBV DNA 必须 11 育龄期妇女受试者,必须在随机前7 天内进行血清妊娠试验，结果为阴性，且同意在试验期间和末次给予试验药物后60 天内采用可靠有效的方法避孕。对于伴侣为育龄期妇女的男性受试者，必须同意在试验期间和末次给予试验药物后60 天内采用可靠有效的方法避孕。 12 受试者自愿参加，充分知情同意，签署书面知情同意书，且依从性好。
排除标准	1 已知为胆管细胞癌(ICC)或混合型肝癌、肉瘤样肝癌以及肝纤维板层癌。 2 5年内曾罹患除HCC之外的恶性肿瘤；但是研究治愈的局限性肿瘤除外，包括宫颈原位癌、皮肤基底细胞癌和前列腺原位癌等。 3 在随机前4周内，曾接受肝脏的手术和/或针对HCC的局部治疗或试验用药物治疗；在随机前2周内，对骨转移病灶进行过姑息性放疗；在随机前2周内接受过具有抗肝癌作用的中药制剂。既往治疗引起的毒性反应（脱发除外）未恢复至≤1级（NCI-CTCAE v5.0）。 4 既往曾接受过其他抗PD-1抗体治疗或其他针对PD-1/PD-L1的免疫治疗。 5 筛选时存在未控制的心包积液、未控制的胸腔积液或临床上明显的中度腹腔积液。 6 在随机前6 个月内有消化道出血病史，或具有明确的胃肠道出血倾向（包括有出血危险的重度食管-胃底静脉曲张、有局部活动性消化道溃疡病灶以及持续大便潜血阳性）。 7 目前患有≥3 级（NCI-CTCAE v5.0）胃肠道或非胃肠道瘘管。 8 根据CT/MRI检查，门静脉主干（Vp4）处有癌栓侵犯（超过管腔的1/2）、下腔静脉癌栓或心脏受累。 9 有严重的心、脑血管疾病史：n随机前12月内出现纽约心脏病协会（NYHA）II级以上的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心肌梗死或脑血管意外或控制不良的心律失常。 n心脏彩超检查LVEF（左室射血分数）480ms（使用Fridericia方法计算，若 QTc异常，n可间隔 2 分钟连续检测3次，取其平均值）。n药物难以控制的高血压（收缩压（BP）≥150 mmHg和/或舒张压≥100mmHg）（基于≥2次测量获得的≥3个BP读数的平均值）。 n既往曾经发生高血压危象或高血压脑病。 10 具有其他明显的出血倾向或重大凝血障碍证据：n在随机前2周内出现任何原因的临床显著的咯血或肿瘤出血；n在随机前6个月内发生过血栓形成或栓塞事件；n在随机前2周内使用出于治疗目的的抗凝治疗（低分子量肝素治疗除外）；n需要接受抗血小板治疗。 11 在随机前4周内接受过中大型手术治疗，但是不包括诊断性活检。 12 已有中枢神经系统转移；如果怀疑时，需要进行颅脑和/或脊髓MRI扫描加以排除。 13 患有严重的未愈合伤口、活动期溃疡以及未经治疗的骨折。 14 在随机前 30 天内接种过活疫苗。 15 存在免疫缺陷或在随机前7 天内，正在接受长期全身类固醇治疗（每日剂量超过 10 mg 泼尼松或其他等疗效的糖皮质激素），或其他免疫抑制剂治疗。 16 在过去 2 年内，患有需要全身性治疗的活动性自身免疫疾病（即免疫调节药物、皮质激素类药物或免疫抑制性药物）；但是替代治疗（如甲状腺素、胰岛素或因肾上腺或垂体功能不全而接受的生理性皮质类固醇替代治疗）将不被视作全身治疗，允许使用。 17 曾患有明确的间质性肺病或非感染性肺炎的病史，除非是局部放疗引起。 18 活动性结核患者，或入组前 1 年内接受过抗结核治疗者。 19 在筛选时需要使用全身性抗菌、抗真菌或抗病毒治疗的任何严重的急、慢性感染，不包括病毒性肝炎。 20 已知有人类免疫缺陷病毒（HIV）感染病史。 21 既往接受过同种异体干细胞或实体器官移植。 22 不能吞咽药片、吸收不良综合症或任何影响胃肠吸收的状况。 23 已知对任何单克隆抗体、抗血管生成靶向药物有严重过敏史。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:特瑞普利单抗注射液(JS001) 英文通用名:ToripalimabInjection 商品名称:拓益 剂型:注射液 规格:240mg/6ml/瓶 用法用量:静脉滴注（ivgtt），每3周为1个给药周期，每周期第1天给予240mg特瑞普利单抗，首次滴注时间至少60min，如果未发生输注相关不良反应，后续给药时间至少为30min。 用药时程:连续给药直至方案规定的治疗终止事件发生 2 中文通用名:甲磺酸仑伐替尼胶囊 英文通用名:LenvitinibMesilateCapsules 商品名称:LENVIMA乐卫玛 剂型:胶囊 规格:4mg/粒 用法用量:口服，体重用药时程:连续用药，直至方案规定的治疗终止事件发生 3 中文通用名:甲磺酸仑伐替尼胶囊 英文通用名:LenvatinibMesilateCapsules 商品名称:乐卫玛 剂型:胶囊 规格:4mg/粒 用法用量:口服，体重用药时程:连续用药，直至方案规定的治疗终止事件发生。

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:特瑞普利单抗注射液(JS001)安慰剂 英文通用名:JS001PlaceboInjection 商品名称:NA 剂型:注射剂 规格:6ml/瓶 用法用量:静脉滴注（ivgtt），每3周为1个给药周期，每周期第1天给予6ml特瑞普利单抗注射液安慰剂，首次滴注时间至少60min，如果未发生输注相关不良反应，后续给药时间至少为30min。 用药时程:连续给药直至方案规定的治疗终止事件发生 2 中文通用名:甲磺酸仑伐替尼胶囊 英文通用名:LenvitinibMesilateCapsules 商品名称:LENVIMA乐卫玛 剂型:片剂 规格:4mg/粒 用法用量:口服，体重用药时程:连续用药，直至方案规定的治疗终止事件发生 3 中文通用名:甲磺酸仑伐替尼胶囊 英文通用名:LenvatinibMesilateCapsules 商品名称:乐卫玛 剂型:胶囊 规格:4mg/粒 用法用量:口服，体重用药时程:连续用药，直至方案规定的治疗终止事件发生。

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 总生存期（OS） 自随机化至因任何原因死亡的时间。 有效性指标 2 基于实体瘤疗效评价标准 1.1 版（RECIST v1.1），由盲态独立影像评审委员会（BIRC）评估的PFS 从随机化到首次记录疾病进展或任何原因导致死亡（以先发生者为准）的时间 有效性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 由BIRC根据mRECIST 标准、研究者根据 RECIST v1.1标准和mRECIST 标准评估无进展生存期、客观缓解率、疾病进展时间和缓解持续时间及1年和2年无进展生存期和OS率 从随机化到首次记录疾病进展或任何原因导致死亡（以先发生者为准）的时间 有效性指标 2 依据 NCI-CTCAE v5.0 标准判断不良事件（AE）、严重不良事件（SAE）的发生率、严重程度及转归；生命体征、心电图和实验室检查异常等。 从随机化到用药完成后60天 安全性指标 3 治疗期间特瑞普利单抗的药代分析和特瑞普利单抗抗体（ADA）分析，以及生物标志物与联合治疗方案疗效之间的相关性 从随机化到首次记录疾病进展或任何原因导致死亡（以先发生者为准）的时间 有效性指标

1	姓名	秦叔逵	学位	硕士	职称	主任医师/教授
	电话	025-80864542	Email	qinsk@csco.org.cn	邮政地址	江苏省-南京市-杨公井34标34号
	邮编	210002	单位名称	中国人民解放军东部战区总医院秦淮医疗区

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中国人民解放军东部战区总医院秦淮医疗区	秦叔逵	中国	江苏省	南京市
2	复旦大学附属中山医院	任正刚	中国	上海市	上海市
3	北京肿瘤医院	郝纯毅	中国	北京市	北京市
4	复旦大学附属肿瘤医院	志强孟	中国	上海市	上海市
5	南昌大学第一附属医院	黎军和	中国	江西省	南昌市
6	安徽医科大学第二附属医院	陈振东	中国	安徽省	合肥市
7	南通市肿瘤医院	徐爱兵	中国	江苏省	南通市
8	湖南省肿瘤医院	古善智	中国	湖南省	长沙市
9	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	白玉贤	中国	黑龙江省	哈尔滨市
10	河南省肿瘤医院	王居峰	中国	河南省	郑州市
11	中国人民解放军第三〇二医院	何卫平	中国	北京市	北京市
12	中国人民解放军陆军特色医学中心	刘宏鸣	中国	重庆市	重庆市
13	武汉大学中南医院	周福祥	中国	湖北省	武汉市
14	吉林大学第一医院	李薇	中国	吉林省	长春市
15	河南省人民医院	仓顺东	中国	河南省	郑州市
16	福建省肿瘤医院	林海澜	中国	福建省	福州市
17	中山大学孙逸仙纪念医院	刘超	中国	广东省	广州市
18	南方医科大学南方医院	郭亚兵	中国	广东省	广州市
19	陆军军医大学第一附属医院（西南医院）	梁后杰	中国	重庆市	重庆市
20	徐州市中心医院	刘勇	中国	江苏省	徐州市
21	蚌埠医学院第—附属医院	汪蕊	中国	安徽省	蚌埠市
22	济南市中心医院	孙玉萍	中国	山东省	济南市
23	广西医科大学第一附属医院	马劼	中国	广西壮族自治区	南宁市
24	首都医科大学附属北京佑安医院	闾军	中国	北京市	北京市
25	潍坊市人民医院	于国华	中国	山东省	潍坊市
26	泉州市第一医院	辛培玲	中国	福建省	福州市
27	湖北省肿瘤医院	胡胜	中国	湖北省	武汉市
28	河北大学附属医院	臧爱民	中国	河北省	保定市
29	广州医科大学附属肿瘤医院	金川	中国	广东省	广州市
30	重庆医科大学附属第一医院	黄平	中国	重庆市	重庆市
31	南京大学医学院附属鼓楼医院	沈洁	中国	江苏省	南京市
32	青海大学附属医院	赵君慧	中国	青海省	西宁市
33	湖北省肿瘤医院	张峰	中国	湖北省	武汉市
34	宁波市第二医院	应豪	中国	浙江省	宁波市
35	苏州大学附属第一医院	陶敏	中国	江苏省	苏州市
36	云南省肿瘤医院	李刚	中国	云南省	昆明市
37	贵州省人民医院	谭诗生	中国	贵州省	贵阳市
38	中山大学附属第一医院	彭宝岗	中国	广东省	广州市
39	四川大学华西医院	文天夫	中国	四川省	成都市
40	中南大学湘雅二医院	苗雄鹰	中国	湖南省	长沙市
41	福建医科大学附属第一医院	朱月永	中国	福建省	福州市
42	吉林省肿瘤医院	程颖	中国	吉林省	长春市
43	兰州大学第一医院	毛小荣	中国	甘肃省	兰州市
44	中山大学孙逸仙纪念医院	陈亚进	中国	广东省	广州市
45	重庆医科大学附属第二医院	任红	中国	重庆市	重庆市
46	广西医科大学附属肿瘤医院	吴飞翔	中国	广西壮族自治区	南宁市
47	中南大学湘雅医院	周乐杜	中国	湖南省	长沙市
48	宜宾市第二人民医院	雷开键	中国	四川省	宜宾市
49	湖南省人民医院	毛先海	中国	湖南省	长沙市
50	南阳市第一医院	张振	中国	河南省	南阳市
51	中山大学附属肿瘤医院	赵明	中国	广东省	广州市
52	成都大学附属医院	毕锋/卿毅	中国	四川省	成都市
53	浙江大学医学院附属第一医院	张珉	中国	浙江省	杭州市
54	南方医科大学中西医结合医院	郑大勇	中国	广东省	广州市
55	上海市东方医院	周俊	中国	上海市	上海市
56	辽宁省肿瘤医院	张敬东	中国	辽宁省	沈阳市
57	江苏省人民医院	朱陵君	中国	江苏省	南京市
58	中国医学科学院北京协和医院	赵海涛	中国	北京市	北京市
59	温州医科大学附属第一医院	单云峰	中国	浙江省	温州市
60	梅州市人民医院	吴国武	中国	广东省	梅州市
61	National Cancer Centre Singapore	Lee, Joycelyn Jie Xin	新加坡	Singapore	Singapore
62	Communal Enterprise Volyn Regional Medical Center of Oncology of Volyn Regional Council	Sinielnikov, Ivan	乌克兰	Volyn	Lutsk
63	Communal Non-profit Enterprise Regional Center of Oncology	Skoryi, Denys	乌克兰	Kharkiv	Kharkiv
64	CI of Healthcare Regional Clinical Specialized Dispensary of the Radiation Protection	Neffa, Maryna	乌克兰	Kharkiv	Kharkiv
65	SI “Shalimov’s National Institute of Surgery and Transplantation” of NAMSU	Zubkov, Oleksii	乌克兰	Kyiv	Kyiv
66	Communal Institution Odesa Regional Clinical Hospital	Osypchuk, Yurii	乌克兰	Odesa	Odesa
67	RCI Sumy Regional Clinical Oncological Dispensary	Vynnychenko, Ihor	乌克兰	Sumy	Sumy
68	CNE“City Clin Hosp#4”of Dnipro City Council Dept of Chemotherapy SI Dnipropetrovsk MA of MOHU	Bondarenko, Igor	乌克兰	Dnipropetrovsk	Dnipro
69	CI Zaporizhzhia Regional Clinical Oncological Dispensary of ZRC	Goloborodko, Oleksandr	乌克兰	Zaporizhzhia	Zaporizhzhia
70	Fondazione IRCCS CA’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico	Sangiovanni, Angelo	意大利	Milan	Milan
71	Istituto Nazionale Tumori Fondazione G. Pascale	Avallone, Antonio	意大利	Napoli	Napoli
72	Azienda Ospedaliero-Universitaria Citta della Salute e della Scienza di Torino	Airoldi, Mario	意大利	Torino	Torino
73	Azienda Ospedaliero Universitaria Pisana	Masi, Gianluca	意大利	Pisa	Pisa
74	Centro Ricerche Cliniche di Verona s.r.l.	Melisi, Davide	意大利	Verona	Verona
75	Azienda Ospedaliera Universitaria Careggi	Antonuzzo, Lorenzo	意大利	Firenze	Firenze
76	ID Clinic	Janczewska, Ewa	波兰	Myslowice	Myslowice
77	Szpital Wojewodzki im. Mikolaja Kopernika	Kwiatkowski, Mariusz	波兰	Koszalin	Koszalin
78	Wojewodzkie Centrum Onkologii	Wojcik-Tomaszewska, Joanna	波兰	Gdansk	Gdansk
79	Pratia MCM Krakow	Cybulska-Stopa, Bozena	波兰	Krakow	Krakow
80	Centrum Medyczne Pratia Poznan	Tomczak, Piotr	波兰	Skórzewo	Skórzewo
81	Wielkopolskie Centrum Onkologii Oddzial Onkologii Klinicznej i Immunoonkologii	Prochowska, Ewa	波兰	Poznan	Poznan
82	Narodowy Instytut Onkologii im. Marii Sklodowskiej-Curie – Panstwowy Instytut Badawczy	Wyrwicz, Lucjan	波兰	Warszawa	Warszawa
83	AMR Kansas City, Formerly Center for Pharmaceutical Research, an AMR company	Singh, Jaswinder	美国	Missouri	Kansas City
84	University Cancer & Blood Center, LLC	Nikolinakos Petros	美国	Georgia	Athens
85	Hopital Beaujon	Mohamed Bouattour	法国	Hauts de Seine	Clichy cedex
86	Centre Hospitalier Duchenne	Vicent Bourgeois	法国	Hauts de Seine	Boulogne-sur-mer
87	Centre Georges Francois Leclerc	Francois Ghiringhelli	法国	Cote-d'Or	Dijon Cedex
88	Chru De Nantes Hotel-Dieu	Yann Touchefeu	法国	Loire Atlantique	Nantes Cedex 01

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中国人民解放军第八一医院医学伦理委员会	同意	2019-05-27
2	中国人民解放军第八一医院医学伦理委员会	同意	2019-06-24
3	复旦大学附属中山医院伦理委员会	同意	2019-08-26
4	东部战区总医院临床试验伦理委员会	同意	2020-10-30
5	复旦大学附属中山医院医学伦理委员会	同意	2020-11-19

进行中（招募中）

目标入组人数	国内: 453 ； 国际: 519 ；
已入组人数	国内: 216 ； 国际: 241 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2020-06-18；     国际：2021-06-10；
第一例受试者入组日期	国内：2020-06-29；     国际：2021-07-02；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；