上海AZD4547片II期临床试验-AZD4547 联合替雷利珠单抗治疗存在 FGFR 改变的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的II期临床研究

登记号	CTR20222326	试验状态	进行中
申请人联系人	卢原	首次公示信息日期	2022-09-15
申请人名称	无锡和誉生物医药科技有限公司

登记号	CTR20222326
相关登记号	暂无
药物名称	AZD4547 片
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	局部晚期或转移性尿路上皮癌患者
试验专业题目	一项开放的评价 AZD4547 联合替雷利珠单抗治疗存在 FGFR 改变的局部晚期或转移性尿路 上皮癌患者的有效性和安全性的II期临床研究
试验通俗题目	AZD4547 联合替雷利珠单抗治疗存在 FGFR 改变的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的II期临床研究
试验方案编号	ABSK091-203	方案最新版本号	1.1
版本日期:	2022-06-23	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1
联系人姓名	卢原	联系人座机	021-68910052	联系人手机号
联系人Email	clinical@abbisko.cn	联系人邮政地址	上海市-上海市-浦东新区哈雷路898弄3号	联系人邮编	201203

A部分：主要目的：评估AZD4547联合替雷利珠单抗治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的安全性与耐受性；确认B部分的临床研究联合疗法的剂量和模式。次要目的：初步评估AZD4547联合替雷利珠单抗治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌的抗肿瘤活性；评估AZD4547联合替雷利珠单抗连续给药的PK特征。探索性目的：探索AZD4547的PD特征以及PD与PK的相关性：B部分：主要目的：评估AZD4547联合替雷利珠单抗治疗存在FGFR2/3改变的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的抗肿瘤活性。次要目的：评估AZD4547联合替雷利珠单抗治疗存在FGFR2/3改变的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的其他抗肿瘤活性；评估AZD4547联合替雷利珠单抗治疗存在FGFR2/3改变的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的安全性与耐受性；评估AZD4547的药代动力学特征；探索性目的：探索AZD4547的PD特征以及PD与PK的相关性；抗肿瘤疗效与肿瘤微环境免疫特征和基因组特征之间的关系；探索AZD4547联合替雷利珠单抗治疗存在FGFR2/3改变的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的疗效。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	II期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	25岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 自愿参加本次临床试验，理解研究程序且能够书面签署知情同意书。 2 签署知情同意时年龄≥25周岁（或由监管机构或伦理特别要求的年龄范围），性别不限； 3 经组织学确诊的、手术不可切除的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，可伴有其他组织学类型分化（包括腺样、鳞状或其他类型），其中A部分需要满足：既往治疗失败、或者不耐受或受试者拒绝标准治疗，既往系统性治疗不超过2线治疗。 4 ECOG PS（performance status）评分0-1分； 5 预计生存期≥3个月； 6 良好的器官功能水平满足以下实验室检查要求，检查结果需在研究治疗首次给药前14天内取得（抽血检查前14天内未输血及血制品，未使用骨髓造血刺激因子纠正）：na)t中性粒细胞绝对计数(ANC) ≥1.5×109/L；nb)t血小板计数(PLT) ≥75×109/L；nc)t血红蛋白(Hb) ≥85g/L；nd)t总胆红素(TBIL) ≤1.5×ULN）（对已知的Gilbert综合征患者可不做此项要求）；ne)t丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST） ≤3×ULN ，对于有肝转移证据的患者，则为AST 和ALT 均≤ 5×ULN；nf)t血肌酐(Cr) ≤1.5×ULN，或肌酐清除率（CrCl）≥40 mL/min（根据Cockcroft-Gault公式计算）； 7 具有生育能力的女性或男性受试者，需同意在研究治疗期间和研究治疗期结束后6个月内采用一种经医学认可的避孕措施进行避孕；具有生育能力的女性受试者在首次给药前7天内血β-hCG检查必须为阴性，且必须为非哺乳期；
排除标准	1 已知对AZD4547片剂或组成成分过敏；对单克隆抗体药物和融合蛋白药物过敏。 2 既往接受过选择性FGFR抑制剂治疗或者接受过免疫检查点抑制剂后影像学进展的患者 3 有活动性自身免疫性疾病或者有自身免疫性疾病史但经研究者判断可能复发的受试者应排除。以下疾病的患者允许入组：仅通过激素替代治疗可以控制的甲状腺机能减退、无需全身治疗的皮肤病（如白癜风、银屑病或脱发）、或者如无外界刺激因素则预期不会复发的疾病 4 具有既往特发性肺纤维化（包括肺炎）、药物相关性肺炎、机化性肺炎（即闭塞性细支气管炎、隐源性机化性肺炎）病史，或在胸部CT扫描筛查中有活动性肺炎的证据，允许有放射性肺炎病史（纤维化）。 5 在入组之前14天内需要给予皮质类固醇（强的松或同类药物>10 mg/日）或其它免疫抑制剂全身治疗的受试者。na)t允许短期使用用于预防（例如，造影剂过敏）或用于治疗非自身免疫病症（例如，由接触过敏原引起的迟发型超敏反应）的皮质类固醇。nb)t没有活动性免疫疾病的受试者，允许给予剂量相当于泼尼松≤10mg/日的肾上腺素替代治疗。nc)t允许受试者使用局部、眼用、关节内、鼻内和吸入性皮质类固醇（全身吸收量极小）。 6 3年内存在其他需治疗的恶性肿瘤（除了已治愈的皮肤癌、宫颈原位癌、基底细胞癌、Gleason评分为6分的局灶性前列腺癌、Gleason评分为3+4分且筛选时已治疗6个月以上的低复发风险局灶性前列腺癌）； 7 无法纠正的电解质紊乱并影响血清钾、血钙或血磷水平。 8 不稳定的（在签署知情前已临床/影像学稳定至少4周，且不需要长期皮质类固醇治疗者可以入组）或有症状的CNS转移（软脑膜转移除外），或任何情况的软脑膜转移； 9 经研究者判断受试者存在具有显著影响口服药物吸收的因素，如无法吞咽完整药物，任何种类难以控制的恶心和呕吐，既往接受过胃全切手术或胃大部切除术后存在残胃功能障碍，小肠切除术后存在短肠综合征，需要药物治疗的活动性腹泻或肠易激惹综合征等。 10 目前活动性感染或不明原因发热>38.5℃，首次给药前2周内接受口服或静脉注射抗生素治疗。 11 既往曾进行同种异体干细胞移植或者器官移植。 12 在入组前4周（28天）内和研究过程中使用针对传染病（如流行性感冒，水痘等）的任何活疫苗或减毒疫苗（研究过程中使用COVID-19疫苗，灭活的流感疫苗除外）。 13 既往接受其他抗肿瘤治疗结束时间距离接受首次研究药物时间：大型外科手术（允许对于局部病灶的姑息治疗）、放射治疗（>30%骨髓暴露）、常规化疗、靶向治疗、、其他干预性临床研究治疗小于4周（接受亚硝基脲或丝裂霉素治疗小于6周）；接受内分泌治疗、以抗肿瘤为适应症的中药或中药制剂、具有抗肿瘤辅助治疗作用的中药或中药制剂小于2周或5个药物半衰期（以较短者为准）；免疫治疗＜6周。 14 既往抗肿瘤治疗引起的可逆性不良事件未恢复至≤CTCAE 1级的患者（除外无临床意义的毒性如脱发、皮肤色素减退等）。 15 患者正在使用，或在研究治疗首次给药前7天内使用过以下药物/食品：CYP3A4和CYP2D6强抑制剂或诱导剂。 16 存在未控制的心血管疾病或病史，包括：na)t距接受首次研究药物治疗前12个月内出现过充血性心力衰竭(NYHA II-IV级)、不稳定性心绞痛、心肌梗死；nb)t持续性室性心动过速，室颤，尖端扭转型室速，心跳骤停，Mobitz II 型房室传导阻滞，完全性左束支传导阻滞，已知的扩张性、肥厚性或限制性心肌病；nc)t在筛选期经超声心动图评价的左心室射血分数 (LVEF) ＜50%；nd)t仍无法控制的高血压ne)t在筛选期经三次心电图检查确认（第1次异常时，在48h内复测2次，每次间隔≥10分钟，以3次平均结果计算,如第一次正常则无需复测）的QTc间期延长（男性> 450ms、女性> 470ms）（注：QTc间期按照Fridericia’s标准）及其他研究者认为具有临床意义的心电图异常； 17 筛选期间具有任何可能增加眼毒性风险的角膜或视网膜异常改变，包括：na)t经眼科检查确诊的视网膜脱离；nb)t中心性视网膜浆液性病变（CSR）或视网膜血管阻塞（RVO）疾病或病史；nc)t目前有晚期干性（地图样萎缩）或湿性（新生血管）年龄相关性黄斑变性的证据或既往史；nd)t目前有视网膜退行性疾病（例如，视网膜色素变性或其他视网膜营养障碍）的证据或既往史；ne)t伴有黄斑水肿的糖尿病视网膜病变；nf)t目前有任何其他临床上与脉络膜视网膜疾病相关的证据或既往史；ng)t未控制的青光眼或眼内压＞21 mmHg（根据当地标准治疗后）；nh)t经研究者判断严重的、不适合入组的角膜病理性改变，包括但不限于角膜病变、角膜擦伤、角膜溃疡、角膜炎、角膜结膜炎等； 18 存在人类免疫缺陷病毒（HIV）感染（HIV抗体血清检测阳性）或者既往获得/遗传性免疫缺陷疾病；活动性乙肝（HBV）/丙肝（HCV）感染者（不包括既往有丙肝病史但筛选期丙肝病毒PCR检查阴性，或乙肝检查仅存在乙肝病毒表面抗体阳性，或乙肝病毒表面抗原阳性但HBV DNA＜1000 IU/ml者）； 19 难治性/无法控制得腹水或胸腔积液患者。允许患者使用留置导管。 20 存在严重的未愈的皮肤/粘膜溃疡、下肢慢性溃疡、已知的胃溃疡或切口。 21 经研究者判断任何其他可能影响受试者权益、安全或者影响受试者签署知情同意、配合、参与临床研究或影响研究结果解读的任何医学（例如呼吸、代谢、感染、免疫、先天性、内分泌或者中枢神经系统疾病等）、精神或社会因素。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:AZD4547片 英文通用名:AZD4547tablet 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:20mg/片 用法用量:初始剂量为：一天2次，每次80mg，口服 用药时程:每21天一个周期，直至疾病进展、死亡、失访、自愿撤回知情同意、出现无法耐受的毒性、研究者决定终止治疗或整个研究结束为止。 2 中文通用名:AZD4547片 英文通用名:AZD4547tablet 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:80mg/片 用法用量:一天2次，每次80mg，口服 用药时程:每21天一个周期，直至疾病进展、死亡、失访、自愿撤回知情同意、出现无法耐受的毒性、研究者决定终止治疗或整个研究结束为止。 3 中文通用名:替雷利珠单抗注射液 英文通用名:TislelizumabInjection 商品名称:百泽安 剂型:注射剂 规格:100mg/瓶 用法用量:静脉输注，固定剂量200mg。 用药时程:每3周静脉输注一次，直至疾病进展、死亡、失访、自愿撤回知情同意、出现无法耐受的毒性、研究者决定终止治疗或整个研究结束为止。

对照药

序号 名称 用法

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 A部分：剂量限制性毒性（dose limiting toxicity, DLT）发生率 在第 1 周期内 安全性指标 2 A部分：AE、SAE及AESI 的 发 生 率 及 等 级 ，毒性导致的给药暂停、剂量降低或研究治疗终止；体格检查、生命体征、实验室检查、ECOG 评分、心电图、超声心动图较基线变化情况。 首次使用研究用药至末次用药的30天之内 安全性指标 3 B部分：客观缓解率 客观缓解率：在首次记录缓解（CR 或 PR）后，应该在首次记录缓解后≥ 4 周或下一次计划评估时间点确认肿瘤缓解。 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 A部分：客观缓解率 客观缓解率：在首次记录缓解（CR 或 PR）后，应该在首次记录缓解后≥ 4 周或下一次计划评估时间点确认肿瘤缓解。 有效性指标 2 A部分：缓解持续时间 从首次有记录的客观缓解（确认的 CR 或 PR 的日期）到记录的影像学疾病进展 或任何原因导致的死亡的日期（月），以先发生者为准。 有效性指标 3 A部分：无进展生存期 从研究药物首次给药的日期到研究者根据 RECIST 1.1 评估的影像学疾病进展（PD）或任何原因导致的死亡的日期（月），以先发生者为准。 有效性指标 4 A部分：总生存期 从研究药物首次给药日期到任何原因导致的死亡的日期 有效性指标 5 B部分：缓解持续时间； 从首次有记录的客观缓解（确认的 CR 或 PR 的日期）到记录的影像学疾病进展 或任何原因导致的死亡的日期（月），以先发生者为准。 有效性指标 6 B部分：无进展生存期 从研究药物首次给药的日期到研究者根据 RECIST 1.1 评估的影像学疾病进展（PD）或任何原因导致的死亡的日期（月），以先发生者为准。 有效性指标 7 B部分：总生存期 从研究药物首次给药日期到任何原因导致的死亡的日期 有效性指标 8 B部分：AE、SAE及AESI 的 发 生 率 及 等 级 ，毒性导致的给药暂停、剂量降低或研究治疗终止；体格检查、生命体征、实验室检查、ECOG 评分、心电图、超声心动图较基线变化情况。 首次使用研究用药至末次用药的30天之内 安全性指标 9 B部分：包括但不限于给药后计划采样时间点 AZD4547的浓度，同时评估替雷利珠单抗给药后计划采样时间点的浓度等 首次使用研究用药至研究结束 有效性指标+安全性指标

1	姓名	叶定伟	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	021-64175590	Email	dwyeli@163.com	邮政地址	上海市-上海市-徐汇区东安路270号
	邮编	200032	单位名称	复旦大学附属肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	复旦大学附属肿瘤医院	叶定伟	中国	上海市	上海市
2	复旦大学附属中山医院	郭剑明	中国	上海市	上海市
3	中国医学科学院肿瘤医院	邢念增	中国	北京市	北京市
4	浙江大学医学院附属第二医院	陈继民	中国	浙江省	杭州市
5	中国人民解放军总医院第五医学中心	陈立军	中国	北京市	北京市
6	武汉大学人民医院	程帆	中国	湖北省	武汉市
7	天津医科大学第二医院	胡海龙	中国	天津市	天津市
8	南方医科大学珠江医院	刘春晓	中国	广东省	广州市
9	安徽省肿瘤医院	胡长路	中国	安徽省	合肥市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	复旦大学附属肿瘤医院医学伦理委员会	修改后同意	2022-08-10

进行中（尚未招募）

目标入组人数	国内: 80 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：登记人暂未填写该信息；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；