北京Liafensine片II期临床试验-一项在生物标志物指导下评估liafensine在难治性抑郁症患者中的疗效和安全性的随机、双盲、安慰剂对照研究

登记号	CTR20221896	试验状态	进行中
申请人联系人	秦娜	首次公示信息日期	2022-07-29
申请人名称	Denovo Biopharma LLC/ 杭州索元生物医药股份有限公司/ Patheon Inc.

登记号	CTR20221896
相关登记号	暂无
药物名称	Liafensine片
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	难治性抑郁症
试验专业题目	一项在生物标志物指导下评估liafensine在难治性抑郁症患者中的疗效和安全性的随机、双盲、安慰剂对照研究
试验通俗题目	一项在生物标志物指导下评估liafensine在难治性抑郁症患者中的疗效和安全性的随机、双盲、安慰剂对照研究
试验方案编号	DB104-01	方案最新版本号	修订案1
版本日期:	2022-03-10	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	秦娜	联系人座机	010-86464496	联系人手机号	18611484298
联系人Email	tqin@denovobiopharma.com	联系人邮政地址	北京市-北京市-北京东城区建国门内大街7号光华长安大厦2座1623室	联系人邮编	100005

主要疗效目的 ● 评估从基线到双盲治疗第42天的MADRS总分变化以确证在DGM4阳性TRD患者中liafensine疗效优于安慰剂。 关键次要疗效目的 ● 评估DGM4阳性TRD患者从基线到第42天liafensine与安慰剂相比在临床总体印象量表 -病情严重程度（CGI-S）的变化。 安全性目的 ● 比较liafensine与安慰剂在所有至少使用一次研究药物的随机TRD患者双盲治疗期间的安全性和耐受性 ● 评估liafensine 1 mg QD和2 mg QD与安慰剂相比在DGM4阳性和阴性患者中的安全性 其他次要疗效目的 ● 在DGM1阳性TRD受试者中评估接受liafensine治疗与安慰剂相比第42天的临床总体印象量表 – 疾病总体改善（CGI-I）评分 ● 在DGM4阳性TRD患者中评价接受liafensine治疗与安慰剂相比在患者报告功能方面（SHEEHAN残疾量表 [SDS]）从基线到第42天的变化

试验分类	安全性和有效性	试验分期	II期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 70岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 提供已签署的知情同意书（包括药物基因组学（PGx）检测）。 2 基于临床评估和《简明国际神经精神科访谈》（MINI）的确认，根据《精神疾病诊断与统计手册-第5版》（DSM-5）的标准，患者必须被诊断为MDD且无精神病特征。 3 依据麻省总医院（MGH）抗抑郁治疗史问卷（ATRQ五年版）记录，患者必须在过去5年内有TRD病史。即过去5年内患者至少对抗抑郁药物两个治疗周期表现出有临床意义的疗效欠佳（估计改善 4 为满足入组要求，患者须有经临床实验室改进修正案（CLIA）认证实验室获得的DGM4基因型结果，大多数DGM4阴性患者（约80%）将被IRT系统随机排除，以达到DGM4阳性患者与DGM4阴性患者的适当随机比例。 5 避孕限制n女性患者必须为绝经后或已手术绝育，或者，如果有生育能力并且伴侣未接受过输精管切除术（最少6个月），则必须同意从签署知情同意书（ICF）时起即使用医学上可接受的避孕方法，并直至研究药物最后一次用药后至少60天。如果仅使用屏障法，必须使用双屏障法。绝经后女性必须自发闭经≥ 24个月。手术绝育的女性定义为接受过子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管结扎术。有生育能力的女性在使用研究药物之前都必须具有阴性妊娠试验结果。n生物学上必须为不具有生育能力（如输精管切除术）的男性患者或必须同意从签署ICF时起即为自己及伴侣使用上述避孕措施，并直至研究药物最后一次服药后至少120天。 6 必须能说流利的当地语言。 7 入组时年龄在18岁（含）-70岁（含）的男性或女性。 8 筛选及基线时的HAMD-17总分≥ 21。 9 愿意在基线（第-1天）前至少两周停用抗抑郁药（包括治疗抑郁症的非处方药[如圣约翰草]）。对于氟西汀，服用≤ 20 mg/天的剂量至少需要3周的洗脱期，如果超过20 mg/天，则至少需要4周洗脱期。
排除标准	1 既往参加过关于liafensine的研究。 2 在基线（第-1天）前的6个月或5个半衰期（以较长者为准）内使用过任何试验用药品、器械或生物制品。 3 妊娠试验结果呈阳性或当前正在哺乳期。 4 在筛选前30天内或从筛选至基线检查（第-1天）期间存在研究者判断的具有临床意义的疾病（包括慢性、持续性或急性感染）、内科/外科手术操作或外伤。 5 既往病史或目前存在具有临床意义的肝、肾、胃肠、心血管、内分泌、呼吸、免疫、血液、皮肤或神经系统异常，或研究者认为会对患者安全、充分参与研究的能力构成潜在风险或可能影响liafensine吸收、分布、代谢或排泄的任何其他情况。 6 根据当地指南，患有自身免疫性肝炎、原发性硬化性胆管炎、未经治疗的丙型肝炎、活动性乙型肝炎或任何其他未控制或不稳定的肝病。 7 根据当地指南，控制不佳的人类免疫缺陷病毒（HIV）感染。 8 根据当地指南，控制不佳的甲状腺功能异常。 9 在筛选时有一个或多个临床实验室评估结果超出参考范围，且研究者认为其对患者的安全有潜在风险； 10 患者在筛选访视时有以下情况：n在筛选时，丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天门冬氨酸氨基转移酶（AST）水平超过正常值上限（ULN）的1.5倍。n在筛选时，总胆红素（TBL）>2 mg/dL（34.2 μmol/L），除非有可解释的间接高胆红素血症，如Gilbert综合征。n在筛选时，碱性磷酸酶 （ALP）>1.5×ULN。n注意：可以重复实验室检查以确定其值是否恢复到正常范围，但是此类实验室异常要在基线访视（第-1天）前恢复。 11 在筛选时存在具有临床意义的生命体征异常。这包括但不限于以下情况：仰卧位（休息至少5分钟后）和站立位（站立1和3分钟后）：收缩压≥ 140 mmHg；舒张压≥90 mmHg；或每分钟心率 90次。如果初始血压≥140/90 mmHg，应使用最多3次额外测量的最低值（也不得≥140/90 mmHg）。将排除出现症状性直立性低血压（根据研究者的判断）的患者。 12 在筛选时，根据Fridericia法校正静息QT间期（QTcF）：男性> 450 msec，女性> 470 msec，或者具有长QT综合征史。 13 ECG含以下任何一项结果：n左束支传导阻滞n右束支传导阻滞伴QRS持续时间>140 msn室内传导缺陷伴QRS持续时间> 140 msn长QT综合征 14 有惊厥发作病史，但儿童期发热性惊厥除外。 15 具有临床意义的头部外伤史，包括伴有意识丧失的闭合性脑损伤，且研究者认为可能会影响中枢神经系统功能。 16 具有临床意义的症状性直立性低血压（即，体位性晕厥）病史。 17 窄角型青光眼病史。 18 筛选前2年内或筛选至基线（第-1天）期间的癌症病史，皮肤的非转移性基底癌和/或鳞状细胞癌除外。 19 在筛选前30天内或筛选至基线（第-1天）期间使用了治疗注意力缺陷多动障碍（ADHD）、嗜眠症或认知增强的任何处方药或非处方药（例如，哌甲酯、托莫西汀、莫达非尼、银杏和石杉碱甲）。 20 在筛选前30天内或筛选至基线（第-1天）期间日常摄入（例如，大部分时间）过量的含黄嘌呤饮料（例如，每天多于五杯咖啡或等量饮品）。 21 滥用药物的尿药筛查（UDS）为阳性，大麻（仅限于大麻合法地区）除外（见表3药物滥用清单）。在符合当地法规的情况下，允许既往有大麻使用史，前提是患者同意在研究期间不吸入或不摄入大麻或大麻制品。 22 在基线（第-1天）前2周内使用蛋白结合率高的药物（例如，多西环素、地高辛、苯妥英或呋塞米）。 23 患者目前被诊断为以下疾病或有以下任何病史：精神病性障碍、MDD同时伴精神病特征、躁狂症或躁狂症发作的双相障碍或相关疾病、创伤后应激障碍、强迫症（如果是原发性）、智力残疾（DSM-5诊断代码319）、边缘型人格障碍、反社会型人格障碍、表演型人格障碍或自恋型人格障碍（根据DSM-5标准），或存在因一般医学状况引起的任何其他精神病或神经系统疾病或症状且经研究者判断可能会给患者带来不必要的风险或可能妨碍研究计划。 24 筛选访视前8周内住院或从精神科病房出院，以及计划在研究期间因任何疾病住院。 25 根据DSM-5标准，筛选前6个月内患有中度或重度酒精使用障碍或其他物质相关障碍（尼古丁或咖啡因除外）。 26 重大自杀风险，确定依据如下：na.t在筛选、第-14天或基线（第-1天）时，对C-SSRS问题4（“过去一年”）或问题5（“过去一年”）的回答为“是”，表明有主动自杀想法并有意采取行动，由此证实有急性自杀倾向；或nb.t有自杀行为史，并因此在C-SSRS的“自杀行为”部分（“过去一年”）对“实际尝试”、“间断尝试”、“中止尝试”或“准备性行动或行为”等项确定为“是”；或nc.t筛选或基线（第 1天）时MADRS第10项（自杀想法）评分≥5；或nd.t在初始筛选访视前6个月内自杀未遂。 27 既往接受过异体骨髓移植。 28 在筛选期PGx检测前4个月内接受过未去白细胞的全血输血。 29 目前受雇于申办方或参与本研究的临床试验中心，或是申办方员工或参与研究的临床试验中心员工的一级亲属。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:DB104 英文通用名:Liafensine 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:1mg 用法用量:1mgQD：第1-42天：1片1mgliafensine片剂和1片匹配的安慰剂片剂QD2mgQD：第1天-第7天：1片1mgliafensine片剂和1片匹配的安慰剂片剂QD第8天-第42天：2片1mgliafensine片剂QD 用药时程:42天
对照药	序号 名称 用法

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 DGM4阳性患者MADRS总分从基线（访视3，第-1天）至第42天（访视7）的变化。 第42天 有效性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 DGM4阳性患者从基线至第42天CGI-S的变化 第42天 有效性指标 2 DGM4阳性患者的CGI-I 第42天 有效性指标 3 按类型、频率、严重程度、时间、严重性和与研究药物治疗的相关性表征的不良事件。 末次用药后14天 安全性指标 4 按类型、频率、严重程度和时间表征的实验室检查异常。 末次用药后14天 安全性指标 5 包括仰卧位（休息至少5分钟后）和站立位（站立1和3分钟后）血压和心率的生命体征、体重、心电图、临床实验室评价、停药期间出现的体征及症状量表、哥伦比亚自杀严重程度评估定量表数据。 哥伦比亚自杀严重程度评估在末次用药后28天开展，其他项目在末次用药后14天开展。 安全性指标 6 DGM4阳性患者中SDS从基线至第42天的变化。 第42天 有效性指标

1	姓名	王刚	学位	医学博士	职称	主任医师，教授
	电话	010-58303236	Email	adgangwang@163.com	邮政地址	北京市-北京市-西城区德胜门外安康胡同5号
	邮编	100088	单位名称	首都医科大学附属北京安定医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	首都医科大学附属北京安定医院	王刚	中国	北京市	北京市
2	北京回龙观医院	谭云龙	中国	北京市	北京市
3	昆明医科大学第一附属医院	许秀峰	中国	云南省	昆明市
4	西安交通大学医学院第一附属医院	陈策	中国	陕西省	西安市
5	武汉大学人民医院	万其容	中国	湖北省	武汉市
6	广州医科大学附属脑科医院	黄兴兵	中国	广东省	广州市
7	河北医科大学第一医院	王学义	中国	河北省	石家庄市
8	厦门市仙岳医院	丁丽君	中国	福建省	厦门市
9	天津市安定医院	王立娜	中国	天津市	天津市
10	江西省精神病院	涂雅婷	中国	江西省	南昌市
11	无锡市精神卫生中心	王国强	中国	江苏省	无锡市
12	重庆市精神卫生中心	余雪芹	中国	重庆市	重庆市
13	杭州市第七人民医院	李涛	中国	浙江省	杭州市
14	重庆市第十一人民医院	周建初	中国	重庆市	重庆市
15	湖州市第三人民医院	王世锴	中国	浙江省	湖州市
16	乌鲁木齐市第四人民医院	吕淑云	中国	新疆维吾尔自治区	乌鲁木齐市
17	河南省精神病医院	张瑞岭	中国	河南省	新乡市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	首都医科大学附属北京安定医院伦理委员会	修改后同意	2022-07-01
2	首都医科大学附属北京安定医院伦理委员会	同意	2022-07-14

进行中（尚未招募）

目标入组人数	国内: 90 ； 国际: 180 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；