SeoulRefametinibII期临床试验-研究药与索拉非尼联合治疗RAS突变HCC患者

登记号	CTR20140453	试验状态	已完成
申请人联系人	临床试验信息公布组	首次公示信息日期	2014-11-15
申请人名称	Bayer Pharma AG/ 拜耳医药保健有限公司

登记号	CTR20140453
相关登记号	暂无
药物名称	Refametinib
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	肝细胞癌
试验专业题目	RAS突变肝细胞癌患者中，研究药与索拉非尼联合用一线治疗的一项二期前瞻性单臂多中心非对照开放性研究
试验通俗题目	研究药与索拉非尼联合治疗RAS突变HCC患者
试验方案编号	16728	方案最新版本号	暂无
版本日期:	暂无	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2
联系人姓名	临床试验信息公布组	联系人座机	010 65360866	联系人手机号	暂无
联系人Email	clinical-trials-contact@bayer.com	联系人邮政地址	北京市朝阳区东三环北路27号嘉铭中心B座18层	联系人邮编	100020

该研究的主要目的是：在有KRAS或NRAS突变的不可切除或转移性HCC患者中，评估Refametinib联合索拉非尼的有效性。 次要目的是：在有KRAS或NRAS突变的不可切除或转移性HCC患者中，评估Refametinib联合索拉非尼的安全性。其它目的为：分析生物标志物、药代动力学（PK）和患者报告结局（PRO，仅第2阶段）。

试验分类	有效性	试验分期	II期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	开放	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 不可切除的或转移性HCC，通过组织学或临床证实（根据美国肝病研究学会[AASLD]的肝硬化患者标准）。对于非肝硬化患者，必须进行组织学证实。 2 ≥18岁的男性或女性。 3 ECOG体能状态分为0或1分。 4 预期生存期至少12周。 5 既往没有使用靶向药物、实验性治疗或系统性抗癌治疗。 6 既往未接受Refametinib或索拉非尼治疗。 7 患者必须接受基于珠子小珠、乳剂液、扩增和磁技术，用敏感突变检测的血浆测试，证实有GTPase克尔斯滕大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（KRAS）、神经母细胞瘤ras病毒癌基因同源物（NRAS）突变。 8 根据RECIST 1.1和mRECIST（附录14.4中的描述），患者至少有一个可以使用CT或MR在单一维度测量的病灶， 该病变可以为从未接受过治疗的病变（既往没有接受过局部治疗，如手术，放射治疗、肝动脉治疗 、化疗栓塞治疗、射频消融、经皮乙醇注射或冷冻消融治疗），或既往接受过治疗但到基线时已发生了进展（可测量病变和/或已进展的病变必须通过对扫描的基线和进展影像资料进行集中中心判读）。 9 ECOG体能状态分为0或1。 10 肝功能状态为Child-Pugh A级。 11 肝、骨髓、肾功能足够好。 12 招募临床机构通过超声心动或多门控制采集放射性核素（MUGA）扫描，测得的患者的心功能处于正常范围内。 13 如果患者接受抗凝药物治疗，如华法林或肝素，只要没有既往证据表明这些参数存在异常，可以允许患者参加研究。应基于给药前的测量，根据当地的规范，密切监测，至少每周评估一次，直到INR稳定（在Child Pugh A级的阈值内）。
排除标准	1 在入选研究前3年内，接受了治愈性治疗的任何癌症，除了宫颈原位癌、已治疗过的基底细胞癌和表浅膀胱肿瘤（分期为：Ta、Tis和T1）。 2 患者适合接受手术、肝脏移植、消融治疗或经动脉化疗药物栓塞治疗HCC 3 心脏病史 4 未控制的高血压（尽管采用了最佳治疗措施，收缩压[BP] >150 mmHg或舒张压> 90 mmHg）。 5 根据NCI-CTCAE 4.03版本，正在发生2级以上的感染>。但没有活动性复制（定义为ALT异常>2xULN，伴随HBV DNA >20,000 IU/mL ）的乙型肝炎患者可以入组研究（45）。不需要抗病毒治疗的丙型肝炎患者也可以入组研究。 6 已知有转移性脑部肿瘤或脑膜肿瘤病史或为有症状的转移性脑部肿瘤或脑膜肿瘤（如果患者存在提示CNS疾病或与CNS疾病相符的症状，需要在筛选时进行CT或MR检查，以证实没有中枢神经系统[CNS]疾病）。 7 间质性肺病（ILD）病史。 8 肝性脑病病史 9 有器官同种异体移植史，但接受过角膜移植的患者可以入组研究 10 当前有证据表明存在视网膜静脉闭塞（RVO）或中心性浆液性视网膜病变（CSR），或相应病史 11 根据眼科检查，可见视网膜病变，并且认为可能具有RVO或CSR风险

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:Refametinib,BAY86-9766 用法用量:剂型：片剂/胶囊规格：片剂：50mg/片胶囊：2x20mg+1x10mg给药途径：口服用药频次：每天2次剂量：50mg/bid用药时程：直到疾病进展或直到临床进展或直到出现符合中止研究治疗的其它标准。
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:Sorafenib(Nexavar),BAY43-9006 用法用量:剂型：片剂规格：200mg/片给药途径：口服用药频次：每天2次剂量：第一周期：600mg/d（上午200mg+夜间400mg）；无≥2级的手足综合征（HFSR）、乏力或胃肠道（GI）毒性，在周期2升高到标准剂量：400mg/bid用药时程：直到疾病进展或直到临床进展或直到出现符合中止研究治疗的其它标准。

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 通过影像学中心判读，根据 mRECIST判断肿瘤应答 通过影像学中心判读，根据 mRECIST判断肿瘤应答 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 通过影像学中心判读，根据 RECIST1.1判断肿瘤应答 在最后一例患者开始研究治疗后大约12周 有效性指标 2 通过研究者影像学判读，根据 RECIST1.1判断肿瘤应答 在最后一例患者开始研究治疗后大约12周 有效性指标 3 疾病控制率（中心评估和研究者评估） 在最后一例患者开始研究治疗后大约12周 有效性指标 4 总生存时间 在总生存可被评估的中位时间之后（例如：大多数患者发生死亡时） 有效性指标 5 中心评估和研究者评估放射影像学的肿瘤进展时间 在至疾病进展时间可被评估之后（例如当大部分患者出现疾病进展） 有效性指标 6 中心评估和研究者评估应答时间 在至疾病进展时间可被评估之后（例如当大部分患者出现疾病进展） 有效性指标 7 中心评估和研究者评估至客观缓解时间 在最后一例患者开始研究治疗后大约12周 有效性指标 8 中心评估和研究者评估肿瘤大小变化 在最后一例患者开始研究治疗后大约12周 有效性指标 9 中心评估和研究者评估最佳总体疗效 在最后一例患者开始研究治疗后大约12周 有效性指标 10 中心评估和研究者评估无进展生存期 在总生存可被评估的中位时间之后（例如：大多数患者发生死亡时） 有效性指标 11 作为安全和耐性评估的不良事件病人数 在最后一例患者开始研究治疗后大约12周 安全性指标

1	姓名	Ho Yeong Lim	学位	暂无	职称	教授
	电话	82-2-3410-3459	Email	hoylim@skku.edu	邮政地址	50 Irwon-dong, Gangnam-gu，Seoul 135-736，Korea
	邮编	135-736	单位名称	Samsung Medical Center

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	Samsung Medical Center	Ho Yeong Lim	韩国	Seoul	Seoul
2	Allgemeines Krankenhaus der Stadt Wien Universit？tskliniken	Markus Peck-Radosavljevic	奥地利	Wien	Wien
3	UZ Antwerpen	Prof. Dr. Christian ROLFO	比利时	EDEGEM	EDEGEM
4	CHC	Dr. Gauthier DEMOLIN	比利时	LIEGE	LIEGE
5	Fakultni Nemocnice Olomouc	Prof. Bohuslav Melichar	捷克	Olomouc	Olomouc
6	Fakultni nemocnice v Motole	Prof. Jana Prausova	捷克	Praha	Praha
7	Faculty Hospital Hradec Kralove	Dr Eugen Kubala	捷克	Kralove	Hradec
8	Klinikum der Johann Wolfgang Goethe Universitat Frankfurt	Hr. Prof. Dr. Jorg Trojan	德国	Frankfurt	Frankfurt
9	Universitatsklinikum Hamburg Eppendorf (UKE)	Hr. Dr. Henning Wege	德国	Hamburg	Hamburg
10	Klinikum der Eberhard-Karls-Universitat Tubingen	Hr. Prof. Dr. Michael Bitzer	德国	Tubingen	Tubingen
11	Otto-von-Guericke-Universitat Magdeburg	Hr. Prof. Dr. Peter Malfertheiner	德国	Magdeburg	Magdeburg
12	Universitatsklinikum Essen	Hr. Prof. Dr. Guido Gerken	德国	Essen	Essen
13	Institut Catala dOncologia	Dr. Maica Galan	西班牙	Llobregat	Llobregat
14	Hospital Central de Asturias	Dra. Maria Varela	西班牙	Oviedo	Oviedo
15	Hospital General Universitario Gregorio Maranon	Dr. Ana Matilla	西班牙	Madrid	Madrid
16	Centro Integral Oncológico Clara Campal	Dr. Manuel Hidalgo Medina	西班牙	Madrid	Madrid
17	Hotel Dieu - Lyon Cedex	Pr. Philippe MERLE	法国	CEDEX	LYON
18	Hopital Cote de la Cote de Nacre - Caen	Docteur Thong DAO	法国	CEDEX	CAEN
19	Hopital Saint Andre - Bordeaux	Docteur Jean-Frederic BLANC	法国	BORDEAUX	BORDEAUX
20	Hopital Saint Antoine - Paris	Pr. Olivier ROSMORDUC	法国	PARIS	PARIS
21	Hopital Arche - Nice	Pr Albert TRAN	法国	NICE	NICE
22	Hopital Nord-SAINT ETIENNE	Dr. Jean-Marc PHELIP	法国	SAINT-ETIENNE	SAINT-ETIENNE
23	Kings College Hospital	Dr Paul Ross	英国	London	London
24	Queen Mary Hospital	Prof Ronnie T. P. Poon	中国	香港	香港
25	Pecsi Tudomanyegyetem OEKK	Dr Laszlo Mangel	匈牙利	Pecs	Pecs
26	Zala Megyei Korhaz	Dr Karoly Mahr	匈牙利	Zalaegerszeg	Zalaegerszeg
27	Hadassah Hebrew University Hospital Ein Kerem	Dr. Ayala Hubert	以色列	Jerusalem	Jerusalem
28	Rabin Medical Center - Beilinson Campus	Dr. Salomon Stemmer	以色列	Petach Tikva	Petach Tikva
29	Tel Aviv Sourasky Medical Center	Dr. Ravit Geva	以色列	Tel Aviv	Tel Aviv
30	Rambam Medical Center	Dr. Alexander Beny	以色列	Haifa	Haifa
31	Kaplan Medical Center	Dr. Efraim Idelevich	以色列	Rehovot	Rehovot
32	Soroka University Medical Center	Dr. Alexander Gluzman	以色列	Beer Sheva	Beer Sheva
33	Universita di Bologna - Alma Mater Studiorum	Prof. Luigi Bolondi	意大利	Bologna	Bologna
34	IRCCS Fondazione Ca Granda Ospedale Maggiore Policlinico	Prof. Massimo Colombo	意大利	Milano	Milano
35	Universita Cattolica del Sacro Cuore	Prof. Antonio Gasbarrini	意大利	Roma	Roma
36	Chiba University Hospital	Dr. Osamu Yokosuka	日本	Chiba	Chiba
37	Nagoya University Hospital	Dr. Masatoshi Ishigami	日本	Nagoya	Nagoya
38	National Hospital Organization Kyushu Medical Center	Dr. Yoshiyuki Wada	日本	Fukuoka	Fukuoka
39	Osaka City General Hospital	Dr. Kiyohide Kioka	日本	Osaka	Osaka
40	Kyoto University Hospital	Dr. Etsuro Hatano	日本	Kyoto	Kyoto
41	Saitama Medical School Hospital	Prof. Satoshi Mochida	日本	Irima-gun	Irima-gun
42	University of Tokyo Hospital	Dr. Norihiro Kokudo	日本	Bunkyo-ku	Bunkyo-ku
43	Osaka City University Hospital	Dr. Norifumi Kawada	日本	Osaka	Osaka
44	Kanagawa Cancer Center	Dr. Manabu Morimoto	日本	Yokohama	Yokohama
45	Nihon University Itabashi Hospital	Dr. Tadatoshi Takayama	日本	Itabashi-ku	Itabashi-ku
46	Yonsei University College of Medicine	Hye Jin Choi	韩国	Seoul	Seoul
47	Asan Medical Center	Dr Baek-Yeol Ryoo	韩国	Seoul	Seoul
48	Korea University Guro Hospital	Dr Jong Eun Yeon	韩国	Seoul	Seoul
49	Seoul St. Mary's Hospital	Seung Kew Yoon	韩国	Seoul	Seoul
50	Kyungpook National University Hospital	Dr. Won-Young Tak	韩国	Daegu	Daegu
51	Seoul National University Hospital	Dr Tae-You Kim	韩国	Seoul	Seoul
52	National Cancer Center	Dr Su Pin Choo	新加坡	新加坡	新加坡
53	Maharaj Nakorn Chiang Mai Hospital	Assoc.Prof. Satawat Thongsawat	泰国	Chiang Mai	Chiang Mai
54	Srinagarind Hospital	Assoc.Prof. Wattana Sukeepaisarnjaroen	泰国	Khon Kaen	Khon Kaen
55	Prince of Songkla University	Assoc. Prof. Teerha Piratvisuth	泰国	Songkhla	Songkhla
56	Istanbul Bilim University Medical Faculty	Prof. Gokhan Demir	土耳其	Istanbul	Istanbul
57	Istanbul Univ. Medical Faculty	Prof. Faruk Aykan	土耳其	Istanbul	Istanbul
58	Marmara University Medical Faculty	Dr Faysal Dane	土耳其	Istanbul	Istanbul
59	Mersin Universitesi Tip Fakultesi	Prof. Ali Arican	土耳其	Mersin	Mersin
60	National Taiwan University Hospital	Dr Chiun Hsu	中国	台湾	Taipei
61	Chang Gung Memorial Hospital at Linkou	Dr Chen-Chun LIN	中国	台湾	Taoyuan
62	University of Michigan Health System	Dr. Theodore H. Welling	美国	Michigan	Ann Arbor
63	南京中大医院	滕皋军	中国	江苏	南京
64	中国人民解放军307医院	徐建明	中国	北京	北京
65	上海复旦肿瘤	孟志强	中国	上海	上海
66	南方医院	李爱民	中国	广东	广州
67	中国人民解放军301医院	白莉	中国	北京	北京

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	军事医学科学院附属医院	同意	2014-10-28

已完成

目标入组人数	国内: 25 ； 国际: 651 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 14  ； 国际: 820 ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2015-03-04；     国际：2013-09-27；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：2015-04-15；     国际：2017-02-08；