北京伏拉瑞韦胶囊II期临床试验-伏拉瑞韦胶囊与磷酸依米他韦胶囊联用的II期试验

登记号	CTR20180186	试验状态	已完成
申请人联系人	仇学伟	首次公示信息日期	2018-04-16
申请人名称	东莞东阳光太景医药研发有限责任公司/ 广东东阳光药业有限公司

登记号	CTR20180186
相关登记号	CTR20171287,
药物名称	伏拉瑞韦胶囊
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	磷酸依米他韦与伏拉瑞韦并用，治疗成人患者(18岁及以上)的慢性丙型肝炎病毒感染症。
试验专业题目	评价伏拉瑞韦联用磷酸依米他韦（±利巴韦林）在基因1型慢性丙型肝炎患者中的疗效和安全性Ⅱ期研究
试验通俗题目	伏拉瑞韦胶囊与磷酸依米他韦胶囊联用的II期试验
试验方案编号	TGDAG-C-2;final 1.0	方案最新版本号	final 1.0
版本日期:	2017-12-01	方案是否为联合用药	是

申请人名称	1 2
联系人姓名	仇学伟	联系人座机	010-65882004-24	联系人手机号	13671147677
联系人Email	qiuxw@taigenbiotech.com	联系人邮政地址	北京市-北京市-北京市朝阳区朝外大街18号丰联广场A座2312室	联系人邮编	100020

初步评价伏拉瑞韦联用磷酸依米他韦（±利巴韦林）在慢性丙型肝炎病毒基因1型患者中的疗效、安全性以及药代动力学特征，为后续临床试验的给药剂量提供理论依据。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	II期	设计类型	平行分组
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 在试验开始之前，获得患者或其法定代理人自愿签署经伦理委员会核准的知情同意书。 2 男性或女性，签署知情同意书时的年龄≥18岁。 3 筛选时身体质量指数（BMI）在18.0到35.0kg/m2（含）之间，且体重≥40kg。 4 有下列证据证明存在慢性丙型肝炎（CHC）：(1)t在基线/第1天访视前至少6个月，显示HCV抗体的血清学检测阳性，或HCV RNA检测阳性，或HCV基因分型检测阳性，或者(2)t在基线/第1天前实施肝组织活检符合慢性丙型肝炎的病理特征。 5 筛选时HCV抗体的血清学检测呈阳性者。 6 筛选时HCV RNA水平≥1x104IU/mL者（中心实验室检测）。 7 筛选时存在HCV基因1a型、1b型、或“混合1a/1b型”感染者（中心实验室检测）。 8 未接受过HCV的治疗，包括未接受过任何干扰素、利巴韦林或其他获批或试验用HCV特异性制剂的治疗（例外情况：允许既往采用草本或营养性产品，或传统中药对肝炎的治疗，但在试验期间[从签署知情同意书至试验结束评价]应依方案使用或停药）者。 9 无肝硬化（第1～4组）或者肝硬化（第5～6组）的患者：(1)t无肝硬化者须符合以下标准：a.t在筛选前的1年内或筛选期间的肝活检未见肝硬化（例如，Metavir评分12.5kPa。注意：在有肝活检结果的情况下，以肝活检结果为准。nttttttttttt 10 筛选时12-导联心电图(ECG)未存在具有临床意义的异常者。 11 筛选时实验室检查须满足（检查前1个月内，禁止输血、输白蛋白或其他血制品，且不能使用血液刺激剂（例如，红细胞生成刺激剂[ESA]、粒细胞集落刺激因子[G-CSF]和血小板生成素[TPO]类似物）：(1)t丙氨酸氨基转移酶(ALT)≤10×正常范围上限（ULN）；(2)t天门冬氨酸氨基转移酶(AST)≤10×ULN；(3)t无肝硬化受试者：总胆红素≤1.5×ULN（吉尔伯特综合征病史除外）；如果受试者为吉尔伯特综合征，总胆红素则必须≤2×ULN；肝硬化受试者：总胆红素≤2×ULN；(4)t无肝硬化受试者：血小板计数≥90,000个细胞/mm3；肝硬化受试者：血小板计数≥60,000个细胞/mm3；(5)t中性粒细胞绝对计数（ANC）≥ 1,500个细胞/mm3；(6)t糖化血红蛋白(HbA1c)≤8.5%；(7)t采用Cockcroft-Gault公式计算的肌酐清除率（CLcr）≥50mL/min；(8)t女性的血红蛋白≥110g/L；男性的血红蛋白≥120g/L；(9)t无肝硬化受试者：白蛋白≥35g/L。肝硬化受试者：白蛋白≥30g/L(10)t无肝硬化受试者：凝血酶原时间国际标准化比值(INR)≤1.5×ULN；肝硬化受试者：INR≤1.7×ULN；；(11)t甲胎蛋白(AFP) 12 女性患者需满足：无生育能力（如患者主述或有医疗记录证明已进行子宫切除术、卵巢摘除，或有医疗记录证明卵巢衰竭，或>50岁且已绝经≥12个月的女性），或者有生育能力（年龄 13 男性患者需同意与其女性伴侣从筛选至最后一次服用试验药物后6个月内采取有效的避孕措施（手术绝育者除外），如完全禁欲、避孕套、女性伴侣使用避孕药、阴道避孕环、宫颈帽或避孕隔膜、子宫内节育器等。 14 男性患者必须同意从筛选到服用最后一剂研究药物以后至少6个月期间内不捐精。 15 经研究者确定，除了存在慢性丙肝感染外，全身健康状况大致良好者。 16 能遵守研究药物的给药说明，能够依照试验方案完成研究评估（包括规定的所有治疗后访视）者。
排除标准	1 筛选期甲型肝炎病毒(HAV) IgM抗体或戊型肝炎病毒(HEV) IgM抗体的血清学检测呈阳性者。 2 筛选期乙肝表面抗原(HBsAg血清学检测呈阳性者。 3 筛选期人类免疫缺陷病毒(HIV-1或HIV-2)的检测呈阳性者。 4 在基线/第1天访视之前的3个月内献血或失血超过400mL者。 5 在签署知情同意书之前的12个月内有药物滥用病史者。如果筛选期的药物筛查呈阳性，则不得进入本临床研究（例外情况：由处方药物所致的情况不在此列，可以入选；诊断和处方都必须得到研究者批准）。 6 AUDIT评分≥8分的酗酒者，评分标准见附录3。 7 禁用利巴韦林治疗者，其中包括血红蛋白病（例如，地中海贫血或镰状细胞性贫血）。 8 妊娠或正在哺乳的女性或配偶怀孕的男性。 9 在基线/第1天访视之前使用禁用药物，请参考第6.9节。 10 已知对伏拉瑞韦、磷酸依米他韦、利巴韦林、磺胺类药物或其配方赋形剂过敏者。 11 存在下列任何一种现病史或既往病史：(1)t存在非HCV所导致的慢性肝病（包括但不限于：血色素沉着症、威尔逊病、α-1抗胰蛋白酶缺乏症、胆管炎、自身免疫性肝炎、酒精性肝病、药物性肝病）。(2)t肝硬化患者伴随肝功能失代偿（Child-Pugh 分级B 以及C）。(3)t有吞咽困难、吸收障碍综合症或其它会影响药物吸收的胃肠道疾病。(4)t血液采集或是静脉穿刺有困难。(5)t中枢神经系统（CNS）创伤、癫痫症、脑卒中或一过性缺血发作。(6)t实质器官移植。(7)t严重或不稳定性的心脏疾病（包括但不限于：心肌梗死[根据ECG和/或临床病史进行判断]）。(8)t严重的肺部疾病（例如：肺浸润或肺功能受损）或卟啉病(9)t胰腺炎。。(10)t存在自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、结节病、银屑病）。(11)t最近5年内曾出现过因精神疾病而住院治疗、自杀企图和/或精神疾患所致的残疾。(12)t在签署知情同意书之前的5年内存在恶性肿瘤（手术切除且完全治愈的特定癌症[皮肤基底细胞癌等]除外）。目前正在评估潜在恶性肿瘤的受试者，不得进入本临床研究。(13)t严重的急性过敏反应（例如：荨麻疹、血管水肿、支气管痉挛、过敏性反应）或严重皮肤反应（例如：水泡性皮疹、Stevens Johnson症候群之皮肤与黏膜侵犯的反应）。 12 研究者认为可能干扰治疗、评估或遵守研究方案，不适合纳入本研究者。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:伏拉瑞韦胶囊 用法用量:胶囊；规格100mg；口服，每日午餐后，凉开水送服，第1、2组剂量，每日200mg；第3、4、5、6组剂量，每日400mg 2 中文通用名:磷酸依米他韦胶囊 用法用量:胶囊；规格100mg；口服，每日午餐后，凉开水送服，第1、2组剂量，每日100mg；第3、4、5、6组剂量，每日400mg 3 中文通用名:利巴韦林片 用法用量:片剂；规格200mg；口服，体重
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:无 用法用量:无

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 以治疗结束后12周时实现持续病毒应答的受试者所占比例为衡量指标，评价两种不同剂量的伏拉瑞韦联用两种不同剂量的磷酸依米他韦伴或不伴利巴韦林治疗感染慢性丙型肝炎病毒基因1型的抗病毒疗效。 所有受试者出组后 有效性指标+安全性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 评价伏拉瑞韦联用磷酸依米他韦（±利巴韦林）时的安全性和耐受性。 整个研究期间 安全性指标 2 评价在治疗结束后4、8和24周时实现持续病毒应答（SVR4、SVR8和SVR24）的受试者所占比例。 所有受试者出组后 有效性指标 3 评价在治疗期间实现“HCV RNA未检出或检出但低于定量下限”的受试者所占比例。 所有受试者出组后 有效性指标 4 评价在治疗期间和治疗结束后实现“HCV RNA未检出”的受试者所占比例。 所有受试者出组后 有效性指标 5 评价在治疗期间首次实现“HCV RNA未检出”的时间。 治疗期间 有效性指标 6 评价在治疗期间和治疗结束后外周血循环中HCV RNA的药效动力学特征。 所有受试者出组后 有效性指标 7 评价在治疗期间出现病毒学治疗失败（包含：突破、反弹或疗效不佳）以及在治疗结束后出现病毒学复发的受试者所占比例。 所有受试者出组后 有效性指标 8 对于接受研究药物治疗但未实现SVR的受试者，监测出现伏拉瑞韦或磷酸依米他韦的耐药病毒株的比例及变化情况。 所有受试者出组后 有效性指标 9 评价伏拉瑞韦、依米他韦和利巴韦林的药代动力学特征（PK）。 所有受试者出组后 有效性指标

1	姓名	魏来，博士	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	13601281862	Email	weelai@163.com	邮政地址	北京市-北京市-北京市西直门南大街11号
	邮编	100044	单位名称	北京大学人民医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	北京大学人民医院	魏来	中国	北京市	北京市
2	南京市第二医院	杨永峰	中国	江苏省	南京市
3	吉林大学第一医院	温晓玉	中国	吉林省	长春市
4	首都医科大学附属北京地坛医院	谢雯	中国	北京市	北京市
5	首都医科大学附属北京佑安医院	陈新月	中国	北京市	北京市
6	北京大学第一医院	王贵强	中国	北京市	北京市
7	四川大学华西医院	杜凌遥	中国	四川省	成都市
8	上海交通大学医学院附属瑞金医院	谢青	中国	上海市	上海市
9	首都医科大学附属北京友谊医院	贾继东	中国	北京市	北京市
10	中南大学湘雅医院	全俊	中国	湖南省	长沙市
11	河北医科大学第三医院	南月敏	中国	河北省	石家庄市
12	沈阳市第六人民医院	李伯君	中国	辽宁省	沈阳市
13	西安交通大学第一附属医院	赵英仁	中国	陕西省	西安市
14	河南省人民医院	尚佳	中国	河南省	郑州市
15	华中科技大学同济医学院附属协和医院	杨东亮	中国	湖北省	武汉市
16	福建医科大学孟超肝胆医院	林明华	中国	福建省	福州市
17	中国人民解放军第八一医院	汪茂荣	中国	江苏省	南京市
18	中南大学湘雅二医院	蒋永芳	中国	湖南省	长沙市
19	广西医科大学第一附属医院	江建宁	中国	广西省	南宁市
20	复旦大学附属华山医院	张继明	中国	上海市	上海市
21	天津市第三中心医院	韩涛	中国	天津市	天津市
22	重庆医科大学附属第一医院	黄文祥	中国	重庆市	重庆市
23	镇江市传染病医院	谭友文	中国	江苏省	镇江市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	北京人民大学医院医学伦理委员会	同意	2018-02-12

已完成

目标入组人数	国内: 132 ；
已入组人数	国内: 133 ；
实际入组总人数	国内: 133  ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2018-04-18；
第一例受试者入组日期	国内：2018-04-18；
试验完成日期	国内：2019-09-20；