01 c-Met靶点简介

间质表皮转化因子 (c-Mesenchymal-epithelial transition factor,c-Met)是MET具有自主磷酸化活性的跨膜受体属于酪氨酸激酶受体超家族。c-Met配体是肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）。当与配体HGF结合后，c-Met通过磷酸化形成二聚体和近膜区域的几个位点，激活下游的一系列信号通路，如PI3K-Akt、Ras-MAPK、STAT等等，从而发挥促进细胞增殖、细胞生长、血管生成等作用。

但是，当c-Met当激活异常时，如MET 14外显子跳跃突变MET扩增、MET蛋白质表达过多，可能启动正常细胞向肿瘤细胞转化，促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移。MET通道异常激活在许多实体肿瘤中，包括脑癌、乳腺癌、结直肠癌、胃癌、头颈癌、肺癌、肝癌、皮肤癌、前列腺癌和软组织癌。对于非小细胞肺癌患者，c-Met/HGF信号通路与疾病进展密切相关，约2%-3伴有%的病人MET外显子14跳跃突变。

图：c-Met跨膜受体示意图

02 针对c-Met异常激活的治疗策略

针对c-Met通路治疗策略主要包括靶向治疗策略MET基因的小分子TKIs和大分子药物。其中小分子药物。TKIs可分为多激酶MET抑制剂和选择性MET抑制剂，前者包括克唑替尼、卡博替尼，后者包括特泊替尼、赛沃替尼、卡马替尼等；就大分子药物而言，富宏汉林深耕c-Met单抗，强生的靶向EGFR×c-Met双抗药物Rybrevant已于2021年获FDA嘉和生物批准上市，直接指出嘉和生物EGFR×cMet×cMet三抗药物；此外，荣昌生物和恒瑞医药靶向c-Met的ADC药物已进入临床阶段。一般来说，对于目标，一般来说，针对目标。c-Met靶向药物研发呈现百花齐放的生动局面。

（1）小分子TKIs：选择性MET抑制剂

卡马替尼是第一个获得FDA批准的c-Met由诺华研发的抑制剂，2020年5月，FDA批准了卡马替尼的上市申请，用于卡马替尼MET exon14突变的NSCLC病人。卡马替尼的上市是基于卡马替尼的上市。Ⅱ期GEOMETRY mono-1结果表明，在28例初治患者中，ORR达68%，DoR达12.6个月；69例经治病人中，ORR达41%，DoR为9.7个月。

赛沃替尼是中国第一个获批的特异性靶向靶向靶向药物，由和黄药物开发。MET对于激酶的小分子抑制剂，可以选择抑制MET磷酸化激酶，是的MET肿瘤细胞增殖对外显子14号跳跃突变有明显的抑制作用。2021年6月，赛沃替尼获批上市治疗MET局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者 14号外显子跳变。

在2020ASCO上面，黄医药披露了赛沃替尼Ⅱ在所有70例患者中，期临床试验结果，IRC客观缓解率达到42.9%，DCR达82.9%，中位响应时间为1.4个月，中位缓解的持续时间为8.3一个月，中位无进展生存期6.86个月、12个月无进展生存率分别为52%，中位总生存期为52%12.5个月。

特泊替尼由默克开发，是口服的c-Met抑制剂用于治疗携带Met外显子14跳跃突变的非小细胞肺癌患者。2022年3月，CDE特泊替尼的上市申请在官方网站上被接受。

2021年2月，FDA特泊替尼的上市申请已经获得批准。Ⅱ在期间试验中，共携带152明携带Met ex14晚期或转移性跳跃变异NSCLC患者接受特泊替尼单药治疗，结果显示特泊替尼总缓解率为43%，初治和经治患者中位持续时间（DoR）分别为10.8个月和11.1个月。

(2)单克隆抗体

HLX55是复宏汉霖旗下的一个c-MET靶点开发的人源化单克隆抗体目前处于临床实践中Ⅰ使用该抗体IgG2亚型，显著增强了抗肿瘤活性。2019年10月，HLX55用于转移性或复发性实体瘤治疗的临床试验申请NMPA批准。2021年12月，复宏汉霖发布公告，HLX55在Ⅰ期试验表现出良好的安全性和耐受性。

图：HLX55临床前数据

数据来源：复宏汉霖

(3)双特异性抗体

Rybrevant是强生公司研发的靶向公司EGFR×c-Met2021年5月获得双特异性抗体，获得双特异性抗体，FDA批准上市，用于治疗铂化疗后的进展EGFR外显子20插入突变转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。Rybrevant有三种作用机制：一是，Rybrevant与肿瘤细胞表面EGFR和c-Met受体结合，抑制EGFR和c-Met二是信号通路；二是信号通路；Rybrevant可以降解EGFR和c-Met受体，直接从源头阻断信号通路；第三，Fc端介导的ADCC作用，招募免疫细胞杀死肿瘤细胞。

在2020的ASCO上，JNJ-372其治疗方法已公布EGFR 20号外显子插入突变非小细胞肺癌的早期临床研究结果，39例可评估疗效的患者客观缓解率（ORR）临床收益率为36%（CBR）67%，中位持续缓解10个月，中位无进展生存期（PFS）8.3一个月。29例以前接受过含铂化疗的患者，ORR 达41%，CBR达72%，中位PFS达 8.6一个月。在安全方面，最常见的不良反应是皮疹、输液相关反应和甲沟炎，安全可控。3级以上。AE包括呼吸困难(6%)和肺炎(3%)。

图：Rybrevant结构

数据来源：2019年 ASCO

（4）ADC药物

SHR-A1403恒瑞医药研发，国内首款进入临床阶段c-Met抗体偶联药物于2018年5月获批，IND，已于2020年5月完成Ⅰ临床上，入组患者9人。SHR-A1403由抗c-Met的人源化IgG2单克隆抗体与新型细胞毒性微管抑制剂偶联，可通过 c-Met 识别癌细胞表面 c-Met 抗原被癌细胞吞咽吸收后，在溶酶体中降解释放小分子毒素，从而杀死肿瘤细胞。

RC108是荣昌生物研发的一款c-Met ADC药物，适应症为c-Met晚期阳性恶性实体瘤。RC108由包括c-MET由靶向抗体、连接子和小分子细胞毒素组成。它的作用机制和机制。RC48相似性可以通过靶向结合c-MET阳性肿瘤细胞，介导抗体内吞，从而有效地将细胞毒素传递给癌细胞，达到更好的肿瘤杀灭效果。

根据临床前研究，RC108具有良好的稳定性和靶点亲和力，完成了作用机制的概念验证，通过细胞活性试验和体内试验确认了显著的疗效。2020年11月，NMPA批准了RC108的IND申请，目前正在进行中Ⅰ期临床。

（5）三抗

嘉和生物的GB263T是一款针对EGFR和两个cMet不同表位的三特异性抗体可以同时抑制原发性和继发性EGFR突变和cMet信号通路，下调EGFR与cMet蛋白质表达水平，有效诱导EGFR及cMet目前正处于临床状态Ⅰ期。

在2021 AACR上，GB263T被列为“Late Breaking Abstracts在体外试验中，GB263T强烈抑制携带EGFR exon20ins细胞系生长，细胞系生长明显ADCC效果，可以杀死携带，携带有效果，c-Met表达或扩展EGFR癌细胞突变。

小结

c-Met/HGF信号通路可以通过多种机制c-Met突变、扩增、过表达被异常激活，并在NSCLC发生发展EGFR-TKI耐药性起着重要挥着重要作用。目前，对于目前来说，对于目前来说，它起着重要的作用。c-Met通路的治疗策略主要包括单克隆抗体和靶向MET基因的小分子TKIs。其中，小分子TKIs其发展已经非常成熟，黄药的赛沃替尼于2021年成功获批上市，默克的特泊替尼最近提交了上市申请。就大分子药物而言，强生靶向EGFR×c-Met双抗药物Rybrevant已于2021年获FDA批准上市，国内复宏汉霖、嘉禾生物、荣昌生物、恒瑞医药等深耕c-Met单抗、三抗和和和大分子药物，ADC药物相继亮相。未来，对于未来，对于未来，对于。MET对于基因突变的肿瘤患者，小分子和大分子药物有望共同构建防御屏障。