糖尿病作为一个全球性的健康问题，影响着所有年龄段的人。自一个世纪前胰岛素发现以来，治疗方法有了显著改善，但仍存在许多关键需求和障碍，阻碍了糖尿病患者过上真正的生活。

1型糖尿病（T1D）它是一种自身免疫性疾病，可导致胰腺素产生内源性胰岛素β外源性胰岛素仍然是治疗细胞损伤的唯一方法。目前，胰岛素泵或每天多次注射需要控制血糖，没有口服药物。

阿拉巴马大学伯明翰分校的研究人员Shalev在一份针对人类患者的小规模研究报告中证实，使用口服降压药维拉帕米（verapamil）治疗1型糖尿病（T1D）这些好处至少持续了两年。试验结果显示，服用结果显示，服用结果显示，服用结果显示，服用结果显示，服用结果显示，服用结果显示，verapamil患者不仅在第一次诊断两年后每天需要更少的胰岛素，还表现出保护β细胞功能和免疫调节。作者在研究中指出，继续用药是非常必要的。

这项研究目前正在发表Nature Communications上，在这项为期两年的研究中，服用一年verapamil停止日常服用verapamil受试者在接下来的一年里病情会迅速恶化，根本不使用verapamil对照组糖尿病患者相似。研究还发现，即使是血压正常的受试者，verapamil也不会导致任何低血压和不良反应。

verapamil苯烷基胺钙通道阻滞剂，1981年获得FDA批准用于治疗高血压。嗜铬粒蛋白。A (CHGA)，一种T1D自身抗原，是的verapamil高级蛋白质和潜在的治疗标志物。

研究方法受试者基本情况

verapamil组（n=9）和对照组（n=6）所有的研究对象都是在过去三个月被诊断出来的T1D，并且对T1D相关抗体呈阳性。每个人都继续他们的标准胰岛素治疗，但两年内没有使用其他糖尿病药物。其中，有9名健康和非糖尿病患者。

表1 受试者情况

verapamil1型糖尿病患者血清治疗CHGA的影响

研究表明，在接受安慰剂的对照受试者中，血清中CHGA相对丰度在T1D第一年没有明显变化（Fig 1a），但是在接受verapamil的受试者中CHGA显着降低（Fig 1b）。

与对照组相比，verapamil这些基线与第一年变化的比较也揭示了与对照组的显著差异（Fig 1c）。酶联免疫吸附试验（ELISA）测量所有研究对象CHGA血清水平。与液相色谱。-串联质谱（LC-MS/MS）结果非常一致，对照组随时间没有显著变化（Fig 1d）。在verapamil经过一年的治疗，受试者血清CHGA显著且持续下降(图1e）。利用这些基线verapamil对比对照组第一年的变化，可以看出两组之间的显著差异（Fig 1f）。

研究人员发现，健康和非糖尿病志愿者的血清CHGA水平比T1D受试者低约2倍，有趣的是，verapamil治疗1年后，verapamil治疗的T1D受试者和健康受试者之间没有显著差异（Fig 1g）。研究人员将这些结果与来自同一受试者的混合膳食刺激相结合C肽曲线下面积（AUC）比较数据（C肽AUC是评估T1D中胰腺β减少细胞功能的金标准表明T1D疾病的进展，而稳定的水平或上升被认为是成功的治疗干预)。

研究发现血清CHGA与C肽AUC显示负相关（Fig 1h）。此外，接受安慰剂治疗的受试者C 肽 AUC 下降，服用verapamil受试者呈上升趋势。因此，血清。CHGA水平可能反映响应verapamil治疗或T1D进展的β细胞功能的变化可以提供成功治疗或疾病恶化的纵向标志。由于缺乏简单的纵向标记，它一直是一个简单的纵向标记T1D如果检测血清，该领域的主要挑战是血清CHGA这种简单直接的监控方法T1D治疗的反应或T1D随着时间的推移，这将解决一个关键需求。

图1

verapamil治疗2年的1型糖尿病患者可减少胰岛素需求，影响胰岛素β细胞功能和CHGA水平

确定血清CHGA纵向变化是否会长期反映治疗效果或疾病进展，研究人员测量了少数T1D研究受试者CHGA第一年，这些受试者接受了水平verapamil诊断后继续治疗一年，从未接受过verapamil健康、非糖尿病受试者，以及一些verapamil用户在完成为期一年的研究后停止了治疗。

研究发现和只接受标准T1D与受试者相比，治疗与受试者相比，verapamil治疗的2年中CHGA水平继续下降，保持较低（Fig 2a）。引人注目的是，试服完成一年后停用verapamil的受试者中CHGA水平升高（Fig 2a）。相反，服用verapamil的受试者的C肽AUC两年内保持稳定，对照组两年内保持稳定C肽AUC继续下降（Fig 2b）。此外，停用verapamil导致第2年C肽AUC急剧下降（Fig 2b )，与这些变化一致的是，控制血糖水平所需的胰岛素剂量正在使用verapamil治疗后2年内保持低水平稳定，但对照组继续增加(图)2c）。此外，停用verapamil第二年胰岛素需求明显增加（Fig 2c）。糖化血红蛋白（HbA1C）评估表明，血糖控制在两年内保持稳定（Fig 2d）。这些结果表明CHGA变化得到有效反映β随着时间的推移，细胞功能继续使用verapamil对T1D受试者的效果持续至少2年，且verapamil治疗能有效降低对外源性胰岛素的需求。

图2

verapamil治疗对T1D患者T细胞的影响

CHGA也是T1D其中一种自身抗原，据报道，其肽片段之一是糖尿病T细胞被识别为表位。研究人员发现了这一点。verapamil有效降低血清CHGA水平和自身免疫力T1D在持续治疗效果的背景下，提出治疗verapamil是否也可能是对的T影响细胞？

带着这种怀疑，研究人员从同一个角度使用它T1D研究受试者的外周血单核细胞 (PBMC) 分析 T1D诱导的T发现细胞标志物变化，发现细胞标志物变化，CD4 T辅助 (Th) 细胞和促炎Th1细胞的一般标志物，如CXC趋化因子受体3型 (CXCR3，又名 CD183)信号转移和转录激活因子4 (STAT4)，与健康对比相比，在T1D经过受试者verapamil治疗没有显著影响（Fig 3a-c）。相比之下，健康对照组和T1D受试者的PBMC相比，T1D受试者的炎症T滤泡辅助 (Tfh) 细胞的表面标志物CXCR5 (aka CD185) 和Tfh白细胞介素21（IL21）表达显著增加。verapamil治疗后的受试者CXCR5和IL21显着降低（Fig 3d，e）。血清 IL-21与上述两述两个指标相似（Fig 3f），上述数据表明verapamil和/或由它对 T1D患者的改善可以调节一些促炎细胞因子和Th细胞亚群。

图3

除此之外，Shalev它还评估了基因表达的变化，通过对葡萄糖暴露的胰岛样本进行评估RNA测序，发现大量基因被上调或下调，对这些基因的分析表明，verapamil调节硫氧还蛋白系统，抑制胰岛硫氧还蛋白的相互作用（TXNIP）表达，其中TXNIP被认为是糖尿病β细胞凋亡的关键因素促进了人类胰岛的抗氧化、抗凋亡和免疫调节基因表达谱。胰岛的保护性变化可能进一步解释了持续使用verapamil观察到的胰腺β细胞功能的不断改善。

简而言之，这些探索性表明，在T1D患者继续口服verapamil它可能会在被诊断后至少2年内延缓疾病进展，减少胰岛素需求，这可能与血清有关CHGA水平和抗炎性IL-21水平和Tfh与细胞标志物的正常化有关。verapamil调节硫氧还蛋白系统，促进人类胰岛抗氧化、抗凋亡和免疫调节基因表达谱，表明这些保护性变化可能共同解释使用verapamil它能有效地防止疾病的进展。但该研究的受试者数量较少，需要通过更大规模的临床研究来证实。

参考资料：Exploratory study reveals far reaching systemic and cellular effects of verapamil treatment in subjects with type 1 diabetes.